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Estudo da gastrorresistência induzida pelo formaldeído em

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Estudo da gastrorresistência induzida pelo formaldeído em
154/463 Farmacocinética – Pesquisa
Estudo da gastrorresistência induzida pelo
formaldeído em cápsulas de gelatina dura
contendo alendronato de sódio*
Resistant gastrointestinal study induced by formaldehyde in gelatin capsules
with sodium alendronate
Michelle S. Creminácio1, Bruno Valente2, Talize Foppa3 & Marcos A. S. Silva4
RESUMO – Cápsulas resistentes ao trato gastrintestinal são freqüentemente usadas com diversos propó-
sitos. Estas cápsulas promovem eficácia farmacológica e farmacocinética de substâncias que são instáveis,
ou irritantes para a mucosa gástrica. O alendronato de sódio (AS) faz parte da classe dos bifosfonatos e
age inibindo a reabsorção óssea em idosos e consequentemente reduzem incidência de fraturas. Porém, o
fármaco é irritante para a mucosa gástrica, enfatizando ainda que o paciente necessita administrá-lo com
o estômago vazio para melhor eficácia. Assim, há necessidade de se empregar substâncias capazes de
proteger o meio gástrico da ação do medicamento e uma alternativa para o setor magistral é a manipulação de cápsulas gastror resistentes. Estas cápsulas devem resistir, sem alteração, à ação do suco gástrico,
mas desagregar-se rapidamente no suco intestinal. O objetivo deste trabalho foi preparar cápsulas na
concentração de 70 mg/cápsula de alendronato de sódio formiladas manualmente, utilizando duas metodologias diferentes. Foram analisados os resultados considerando o perfil de dissolução das formulações.
Observou-se que as cápsulas revestidas mostraram bons resultados quanto à dissolução, em ambas as
metodologias.
PALAVRAS-CHAVE – Alendronato de sódio, formilação, gastrorresistência.
SUMMARY – Resistant capsules to the gastrointestinal treatment are frequently used with diverse intentions. These capsules promote pharmacological and pharmacokinetic effectiveness of substances that are
unstable, or irritating for the gastric mucosa. The alendronato of sodium is part of the classroom of the
biphosphonats and acts inhibiting the bone absorption in aged and than they reduce incidence of breakings. However, the drug is irritating for the gastric mucosa, emphasizing still that the patient needs to
manage it with the empty stomach for better effectiveness. Thus, it has necessity of if to use substances
capable to protect the gastric way of the action it medicine and an alternative for the skillful sector is the
manipulation of gastro-resistant capsules. These capsules must resist, without alteration, to the action of
the gastric juice, but be disaggregated quickly in the intestinal juice. The objective of this work was to
manually prepare capsules in the concentration of 70 mg/capsule of alendronato of sodium formiladas,
using two different methodologies. The results had been analyzed considering the profile of dissolution
of the formularizations. One observed that the coated capsules had shown good results how much to the
dissolution, in both the methodologies.
KEYWORDS – Sodium alendronato, formiation, gastro-resistance.
INTRODUÇÃO
O
alendronato de sódio é um fármaco pertencente
a um grupo de compostos denominados de bisfosfonados. Essas substâncias apresentam em comum,
dois gr upos fosfóricos em sua estrutura molecular,
possuindo grande afinidade pela matriz óssea humana e capacidade de inibir sua reabsorção. Por essa
razão, são amplamente utilizados no tratamento de
desordens relacionadas ao tecido ósseo, como é o caso
da osteoporose, assim como, extensivamente manipulados, devido á uma redução no custo para os pa-
cientes (VOLPATO & RIBEIRO, 20054). Porém, a absorção do fármaco é prejudicada na presença de alimentos, principalmente, o leite e seus derivados,
sendo indicada sua administração em jejum. Esse fato
pode ocasionar dor gástrica, esofagite e, possivelmente,
dor óssea, razão pela qual se faz necessário que a
cápsula possua revestimento gastrorresistente, possibilitando ao fármaco atingir sua ação terapêutica no
local e de maneira adequada, causando os menores
efeitos indesejáveis aos pacientes (KOROLKOVAS,
20051 ).
A grande barreira para a utilização de cápsulas
Recebido em 27/3/2008
*Universidade do Contestado, Universidade Federal de Santa Catarina
Aluna de Pós-Graduação em Farmácia Magistral da Universidade do Contestado.
2 Mestrando do Curso de Pós-Graduação em Farmácia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
3
Mestre em Farmácia pela UFSC e Professora de Pós-Graduação em Farmácia Magistral da Univ. do Contestado.
4
Doutor em Farmácia pela Universidade de São Paulo (USP) e Professor da UFSC
1
264
Rev. Bras.Rev.
Farm.,
Bras.
89(3):
Farm.,
264-266,
89(3), 2008
2008
gastrorresistentes na área magistral, foi a sua aplicação e o seu controle de qualidade. Devido à necessidade das farmácias em obter um produto de resistência
gástrica confiável, foram desenvolvidos diversos métodos e fórmulas e que nem sempre forneceram resultados muito seguros, fazendo com que a maioria das farmácias não utilize essa apresentação farmacêutica. Para
o alendronato, a barreira é ainda maior devido ao fato
do fármaco apresentar restrições para quantificação por
metodologia mais simples, acarretando um elevado
custo.
A utilização do método espectrofotométrico na determinação quantitativa de um fármaco pode ser muito
conveniente em algumas situações, considerando-se a
simplicidade, rapidez e baix o custo das análises. Porém, os compostos bisfosfonados possuem a desvantagem de não possuir grupos cromóforos em sua estrutura, o que inviabilizaria sua quantificação por essa metodologia. Entretanto, são capazes de atuar como quelantes de íons metálicos, devido à propriedade ligante
conferida pelo grupamento hidroxila. Observando essa
capacidade, OSTOVIC & cols. realizaram um estudo
onde foi analisada a formação de um complexo cromóforo entre o alendronato e íons cúpricos (Cu2+ ), possibilitando a leitura no espectrofotômetro (KULJANIN et
al., 20022 ).
Sendo assim, o objetivo do trabalho foi avaliar a
gastrorresistência de cápsulas contendo alendronato de
sódio, utilizando a formilação como metodologia para
revestimento das cápsulas e, a espectrofotometria para
doseamento do fármaco.
HCl 0,1Ne e 30min em tampão fosfato pH 6,8. O estudo foi realizado com 6 unidades de cada formulação.
As concentrações foram aferidas em espectrofotômetro
UV/VIS Varian, modelo Cary 50, nos comprimentos de
onda de 264, 290, 300 e 310 nm.
2.4 Complexação com ferro
Uma solução de alendronato 5mM em ácido perclórico 2M foi usada como estoque. As soluções padrão
de alendronato foram homogeneizadas com cloreto férrico, sendo que a solução final continha a proporção
1:1 (0,6mM alendronato e cloreto férrico)
2.5 Análise espectrofotométrica
Utilizou-se um espectrofotômetro Perkin Elmer
lambda 5 UV-VIS.
A curva de calibração foi construída utilizando um
padrão secundário do fármaco, seguindo as concentrações: 2,8,20,32,40 e 48µg/mL complexadas como descrito no item 2.3. As leituras foram feitas após 2h em
HCl 0,1 N e novas leituras após 30min em tampão fosfato pH 6,8 nos comprimentos de onda de 264,290,300
e 310 nm.
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
3.1 Espectro de absorção do complexo alendronato/ferro
Por comparação, o espectro de absorção das espécies reativas alendronato de sódio/ferro3+ é apresentado na Figura 1, notando-se que o fármaco isolado não
absorve na região mencionada (Figura 2).
2. METODOLOGIA
2.1 Revestimento
Utilizaram-se duas metodologias de revestimento
com a finalidade de comparação:
Técnica 1 - A formilação por imersão rápida, entre
15 e 20min., seguiu uma secagem a 37°C dura nte
30min., duas lavagens em álcool, sendo a primeira com
etanol a 75% durante 15min e a segunda com etanol a
95%, durante 30min.; por fim, foram secas por 16h a
37°C (PRISTA et al., 20023).
Técnica 2 - Para a gastrorresistência, as 12 cápsulas
foram imersas por aproximadamente 8h na solução de
formol 2,5% em álcool de cereais e imediatamente secas com auxilio de ar quente por 15min., ao fim dos
quais, as cápsulas foram secas em estufa a 37°C por
6h, técnica essa utilizada por uma farmácia magistral
do município de Caçador – Santa Catarina.
FIG. 1 - Espectro de absorção do alendronato isolado.
2.2 Cápsulas
Foram preparadas duas cápsulas: uma preenchida
com 70mg de alendronato de sódio e a outra, com 240mg
de amido, como excipiente, segundo a metodologia de
pesagem individual, excluindo o teste de uniformidade de conteúdo. Após a preparação, avaliou-se o peso
médio das cápsulas.
2.3 Dissolução
Foi utilizado um dissolutor da marca Varian, modelo VK 7000E, para a avaliação do perfil de dissolução
das cápsulas contendo AS. As condições experimentais atenderam o preconizado pela Farmacopéia Americana USP 27, 20065 , utilizando o aparato 1 (cesta), 50
rpm a 37,5°C, cubas com 500mL de meio por 2h em
Rev. Bras. Farm., 89(3), 2008
FIG. 2 - Espectro de absorção do complexo alendronato/ferro 3+.
3.2 Validação
A possibilidade do uso de complexo para determinação quantitativa do alendronato em metodologia no
265
UV foi validada quanto aos parâmetros de linearidade, especificidade, LD, LQ, precisão, exatidão e robustez.
Na linearidade, obteve-se um r de 0,9991, indicando uma boa linearidade. O limite de detecção foi de
3µg/mL e de quantificação, de 8µg/mL. A exatidão encontrou uma porcentagem de recuperação de 98,61%
± 2,23. A precisão obteve um CV de 2,34%.
A robustez do método foi avaliada em diferentes
concentrações das soluções de ácido perclórico, assim
como, em diferentes tempos de mistura para a formação do complexo. Não houve interefência.
3.3 Dissolução
A Farmacopéia Americana institui que, para uma
forma farmacêutica de liberação gastrorresistente no
ensaio de dissolução, o fármaco não pode ser liberado
em meio ácido durante um período de duas horas, e,
permite liberação de não menos que 75% do fármaco
em 30min em meio básico.
De acordo com a Tabela I pode-se concluir que,
mesmo com uma porcentagem de liberação do fármaco
em meio ácido, nota-se uma vertiginosa diferença quando a cápsula é posta em contato com o meio básico.
Esses resultados são ilustrados também na Figura 3.
Ainda, pode-se notar que as duas metodologias tiveram resultados muito próximos, o que demonstra similaridade da técnica utilizada pela farmácia pesquisada
e a literatura.
TABELA I
Porcentagem de fármaco liberado nas técnicas de dissolução
Técnicas
Dissolução em meio ácido
(porcentagem de fármaco
liberado)
Dissolução em meio básico
(porcentagem de fármaco
liberado)
Revestimento 1
17± 0,33
98,65 ± 0,12
Revestimento 2
21± 0,52
101± 0,14
Porcentagem de dissolução das
4. CONCLUSÕES
Esses resultados são indicativos de que as farmácias
de manipulação estão utilizando uma metodologia de
revestimento eficaz em relação à funcionalidade proposta, mesmo com a pequena liberação em meio ácido
que pode ser discutida como viés da dissolução.
Porém, ainda discute-se o uso do formol em manipulação devido ao seu alto poder de toxicidade, tanto ao
manipulador, quanto ao paciente, visto que possui hoje
no mercado, uma gama de alternativas disponíveis para
o revestimento de cápsulas manipuladas. Um exemplo
é o uso do acetoftalato, já usado em manipulação em
grandes centros como São Paulo, mas que ainda necessitam de estudos de adaptação e mais publicações nessa área.
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. KOROLKOVAS, A. Dicionário Terapêutico. Guanabara. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2005/2006.
2. KULJANIN, J.; JANKOVIC, I.; NEDELJKOVIC, J.; PRSTOJEVIC, D & MARINKOVIC, V. Spectrophotometric determination of alendronate in pharmaceutical
formulations via complex formation with Fe(III) ions. Journal of Pharmaceutical
and Biomedical Analysis. Yuguslavia, 2001.
3. PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R & LOBO, J.S. Tecnologia Farmacêutica. Volume I. 6a ed. Fundação Calouste Gulbenkian. 2003.
4. RIBEIRO, A.F & VOLPATO, N.M. Alendronato de sódio: metodologias para
análise quantitativa. Departamento de Medicamentos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciência e Saúde,
Cidade Universitária, Rio de Janeiro: RJ. Química Nova. Volume 28. Numero
5. 2005.
5. THE UNITED STATES PHARMACOPOEIA. 26th ed., Rockville: United States
Pharmacopoeial Convention, 2003.
Autor correspondente
Talize Foppa
E-mail: [email protected]
formulações estudadas
100
liberada
Porcentagem
120
80
60
40
20
0
1
2
Formulações
meio ácido
meio básico
FIG. 3 - Porcentagem de dissolução das formulações estudadas, formulação 1 proposta
pela literatura e formulação 2, usada em uma farmácia de manipulação do município de
Caçador - SC.
266
Rev. Bras. Farm., 89(3), 2008
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