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Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco Quais os alvos

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Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco Quais os alvos
Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco
Quais os alvos contemporâneos de tratamento
e como alcançá-los?
Diabetes mellitus and heart: a continuum of risk
Contemporary targets of treatment and how to reach them?
Marília B. Gomes
Aline Tiemi K. Silva
Pedro P. M. Spineti*
Resumo
As doenças cardiovasculares são a maior
causa de morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos tipos 1 e 2. Os mecanismos
fisiopatológicos propostos para o aumento do
risco cardiovascular em pacientes diabéticos
baseiam-se em uma associação entre hiperglicemia e alterações metabólicas intracelulares que
resultariam em estresse oxidativo, inflamação
subclínica crônica e disfunção endotelial. Os
fatores clínicos, como obesidade, dislipidemia e
hipertensão arterial, que podem coexistir com o
diabetes são de relevante importância e favorecem o aumento do risco cardiovascular inerente
à doença. O propósito desse artigo é descrever
a relação contínua entre o controle glicêmico,
o estresse oxidativo, os sinais de resistência
insulínica, a inflamação subclínica e o risco
cardiovascular. Também será abordado o papel
das principais comorbidades que contribuem
para aumentar o risco cardiovascular desses
pacientes. O estabelecimento de alvos clínicos e
metabólicos adequados para o paciente diabéti-
co será discutido igualmente, dentro do contexto
de intervenções terapêuticas medicamentosas e
não medicamentosas.
Descritores: Diabetes mellitus; Doenças
cardiovasculares; Hipertensão; Glicemia;
Dislipidemias; Terapêutica.
Abstract
Cardiovascular diseases are the most
prevalent cause of morbidity and mortality
among patients with type 1 or type 2 diabetes.
The proposed mechanisms for the increased
cardiovascular risk (CV) in this population
are poorly understood. It has been suggested
that an association between hyperglycemia
and intracellular metabolic changes can result
in oxidative stress, low-grade inflammation,
and endothelial dysfunction. Some clinical
factors that may coexist with diabetes such as
obesity, dyslipidemia, and hypertension are
also important and may increase the CV risk
of diabetes. The aim of this article is to discuss
Endereço para correspondência:
Departamento de Clínica Médica,
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, UFRJ.
Rua Rodolpho Rocco, 225, 11º andar, bloco F, sala 4. CEP: 21941-590.
E-mail: [email protected]
*
Revista HUPE, Rio de Janeiro, 2013;12(Supl 1):25-35
doi: 10.12957/rhupe.2013.7080
Ano 12, suplemento 1, agosto/2013
25
Revista HUPE, Rio de Janeiro, 2013;12(Supl 1):25-35
the continuous link between glucose control,
oxidative stress, insulin resistance, and subclinical inflammation with CV risk. We discuss
the estabilished treatment goals for the diabetic
patient in the context of pharmacological and
non-pharmacological therapeutics.
Keywords: Diabetes mellitus; Cardiovascular
diseases; Hypertension; Blood glucose; Dyslipidemias; Therapeutics.
Introdução
O diabetes mellitus é uma doença crônica
cuja prevalência está aumentando globalmente,
sendo considerada uma epidemia. Em 1985 a
Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou
que existiam então 30 milhões de pessoas com
diabetes no mundo. Esse número aumentou
para 135 milhões em 1995 e em 2005 chegou
a 227 milhões. No ano de 2030 a OMS prevê
que existirão 366 milhões de indivíduos com
diabetes no mundo.1 O aumento da prevalência
do diabetes se deve principalmente ao aumento
da prevalência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
e ocorre em países desenvolvidos e em desenvolvimento.1 De maneira semelhante ao que ocorre
com o DM2, no entanto, a incidência de diabetes
mellitus tipo 1 (DM1) também está crescendo
mundialmente.2-3
Indivíduos com diabetes e com um controle metabólico cronicamente inadequado
têm maior risco de evolução para complicações
micro e macrovasculares, resultando em uma
diminuição significativa da expectativa e da
qualidade de vida e onerando a sociedade pelo
aumento dos custos diretos, relacionado aos
cuidados médicos, e indiretos, como a perda de
produtividade, resultado da relativa morbidade
e mortalidade prematura da doença.4 Os custos
diretos e indiretos atribuídos ao diabetes, em
2007, nos Estados Unidos da América (EUA),
foram estimados em 174 bilhões de dólares,
com um maior custo em relação a complicações crônicas atribuídas ao diabetes do que
no cuidado do próprio diabetes.4 A Federação
Internacional do Diabetes estimou que o gasto
26
revista.hupe.uerj.br
com a doença é de 5 a 10% do orçamento total do
sistema de saúde de muitos países.2 As doenças
cardiovasculares são as causas mais prevalentes
de mortalidade e morbidade nos indivíduos com
DM1 e DM2.5 Em 2004, nos EUA, a presença
de doenças cardiovasculares (DCV) e acidente
vascular cerebral (AVC) foi observada em 68%
e 16%, respectivamente, das mortes relacionadas ao diabetes em pessoas com mais de 65
anos.5 Adultos com diabetes apresentam taxas
de mortalidade devido à doença coronariana e
AVC duas a quatro vezes maior que aqueles não
diabéticos.5 Tem sido estabelecido que pacientes
com DM2 sem uma história prévia de infarto
do miocárdio têm o mesmo risco de doença
coronariana (DAC) que não diabéticos com
histórico de infarto agudo do miocárdio (IAM).6
Isso levou o National Cholesterol Education
Program (NCEP) a considerar o diabetes como
um risco equivalente de DAC.7
No entanto, ainda existem incertezas quanto ao fato de o risco cardiovascular conferido
pelo diabetes ser verdadeiramente equivalente
ao de um IAM prévio.8 Geralmente, pacientes
com diabetes apresentam outras comorbidades
associadas, como obesidade, hipertensão arterial
sistêmica (HAS) e dislipidemia, que também
contribuem para aumentar o risco cardiovascular.5 No período de 2005 a 2008, a Associação
Americana de Diabetes (ADA) estimou que
67% dos indivíduos com diabetes com mais de
20 anos apresentavam pressão arterial maior
que 140/90 ou estavam usando medicamentos
anti-hipertensivos.9
Atualmente, existem evidências que ratificam a relação custo-benefício de programas
de melhoria do controle glicêmico e dos outros
fatores de risco cardiovascular em pacientes
com DM210 e DM1.11 A maioria desses pacientes
dificilmente atinge as metas estabelecidas pelas
diretrizes preconizadas pelas diferentes sociedades médicas.12,13
O principal mecanismo que causa a aterosclerose acelerada em pacientes com diabetes e
consequentemente o continuum risco entre
ambas as doenças ainda não é esclarecido.
Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco
Quais os alvos contemporâneos de tratamento e como alcançá-los?
Esta revisão abordará esse controverso tema
no contexto do estresse oxidativo, marcadores
de resistência insulínica e de inflamação subclínica. Também serão discutidas as metas de
controle dos principais alvos terapêuticos para
redução do risco cardiovascular dos pacientes
com diabetes.
Mecanismos patogenéticos
Estresse oxidativo
A hiperglicemia e, consequentemente,
o aumento da glicose intracelular induzem
a ativação da via dos polióis, a formação de
produtos finais de glicação avançada (AGE), o
estresse oxidativo, as anormalidades lipídicas,
além da ativação da proteína quinase C (PKC).
Desenvolve-se estado inflamatório persistente,
dano osmótico, alteração da função de proteínas
e fatores de transcrição, além de dano ao DNA
celular,14 que associado ao acometimento na
micro e na macrovasculatura representa a base
da patogênese das complicações diabéticas. O
estresse oxidativo e a disfunção endotelial são
considerados eventos precoces na história natural do diabetes e poderiam ser o denominador
comum através do qual fatores ambientais, como
hiperglicemia, hipertensão arterial e dislipidemia, atuam. Sabe-se que pacientes expostos
precocemente à hiperglicemia desenvolvem
uma “memória hiperglicêmica” que os expõe a
um maior risco de complicações futuras, sendo
esta mediada por espécies reativas de oxigênio
(EROs), que são moléculas quimicamente
instáveis e que funcionam como mensageiros
secundários na regulação da expressão de genes
sensíveis ao sinal redox (ex.: gene do NFkB) e
na síntese de moléculas fisiologicamente ativas
(ex.: mediadores inflamatórios). Outro mecanismo fisiopatológico das complicações macrovasculares do DM inclui a ativação do sistema
renina-angiotensina (SRA), que é acompanhado
por um estado pró-inflamatório/pró-fibrótico,
envolvendo remodelamento vascular e do miocárdico em animais.14 Atualmente consideramos
que o estresse oxidativo é resultado de um dese-
quilíbrio entre a produção de EROs e da defesa
antioxidante. Os EROs são neutralizados por
um sistema antioxidante que inclui enzimas
(superóxido dismutase, glutationa peroxidase,
catalase) e sistema não enzimático (glutation,
vitaminas A, C e E). Quantitativamente, a
albumina e o ácido úrico são os principais antioxidantes extracelulares, sendo a haptoglobina
que se liga a hemoglobina livre do plasma outro
importante antioxidante.14
Epigenética
Atualmente existem fortes evidências ligando fatores epigenéticos com certas doenças,
incluindo o diabetes e DCV. Os fatores epigenéticos, através de diferentes tipos de reações,
parecem mediar a relação entre os genes e o
meio ambiente, o que resulta em uma ativação
ou repressão da transcrição genética. As reações
epigenéticas mais importantes que alteram a
transcrição genética são a acetilação e a metilação. Essas reações ocorrem principalmente
na cauda das histonas que são proteínas que
envolvem o DNA.
Recentemente foi demonstrado em células
endoteliais da aorta humana que o excesso de
EROs que resultam da presença da hiperglicemia
podem induzir monometilação da lisina da
histona 3, aumentando assim a expressão da
subunidade p65 do fator nuclear kappa beta.
Essa reação é responsável pela transcrição
aumentada da VCAM1 (molécula de adesão
celular-vascular-1) e da MCP1 (molécula
quimiotática de monócitos-1), que estão
relacionadas com as patologias macrovasculares
induzidas pela hiperglicemia. Todavia, essa
reação persistiu após 6 dias de alcançada a
normoglicemia, dando suporte ao conceito de
memória metabólica.15
Cascata inflamatória, diabetes e
aterosclerose
A aterosclerose é uma doença complexa,
multifatorial e sua aceleração em pacientes
com diabetes pode ser explicada por várias
condições, incluindo hiperglicemia, aumento
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Revista HUPE, Rio de Janeiro, 2013;12(Supl 1):25-35
do estresse oxidativo, produtos de glicação
avançada (AGE), dislipidemia, desequilíbrio
autonômico, hiperinsulinemia, marcadores
inflamatórios e variáveis genéticas.14 Diabetes,
obesidade e resistência insulínica são condições
clínicas associadas a um processo inflamatório
subclínico caracterizado por aumento de expressão de citocinas produzidas pelo tecido adiposo,
principalmete o visceral, macrófagos ativados
e outras células. Mediadores inflamatórios,
tais como TNF-α, interleucina-1 (IL-1), IL-6,
leptina, resistina, MCP-1, inibidor do ativador
do plasminogénio-1 (PAI-1), proteína C-reativa
(PCR), fibrinogênio, angiotensina, visfatina,
retinol-binding protein-4 e adiponectina estão
envolvidos em vias de sinalização da insulina
e perpetuação da resposta inflamatória.14 Essas
citocinas estão envolvidas no processo inflamatório crônico da parede de vasos, promovendo
o acúmulo de lípidos com consequente desenvolvimento de aterosclerose e das doenças
cardiovasculares.14
derivados (doador de NO) reflete a integridade
estrutural do vaso, ou seja, a resposta independente do endotélio.16 A hiperglicemia resulta em
aumento dos EROs, capazes de inativar o óxido
nítrico (NO) derivado do endotélio. Adicionalmente, no endotélio de pacientes diabéticos,
o óxido nítrico sintase (NOS) pode desviar a
produção de NO para gerar O- em condições
de deficiência de l-arginina ou tetraidropterina.
Quando ambos são produzidos, ocorre formação de peroxinitrito (NOO-), causador de dano
a estruturas celulares.
Disfunção endotelial
O papel do controle glicêmico
Sabe-se que o endotélio é um tecido dinâmico que possui ações críticas para a homeostase
sistêmica. Entre suas principais funções podemos citar: manutenção da fluidez sanguínea,
controle do tônus vascular por meio da secreção
de substâncias vasoativas, regulação da proliferação das células musculares lisas vasculares
(VSMC), participação na reação inflamatória
local e hemostasia sanguínea.
A disfunção endotelial é um evento precoce
na história natural do diabetes e aparece como
um denominador comum na fisiopatologia das
complicações crônicas da doença. A integridade
na produção de NO, que evidencia a vasodilatação dependente do endotélio, pode ser avaliada,
principalmente, por estímulos fisiológicos, tais
como a hiperemia reativa pós-oclusiva e a hiperemia térmica e, ainda, por estímulos farmacológicos, como a resposta vasodilatora após a
administração transcutânea de acetilcolina. Por
sua vez, a vasodilatação produzida pela administração de nitroprussiato de sódio (NPS) ou
Nas décadas recentes, vários ensaios clínicos têm investigado o efeito do tratamento
intensivo da hiperglicemia na diminuição do
risco cardiovascular no paciente com DM217-20
e DM1,21 apresentando conflitos nos resultados. As características clínicas das populações
estudadas em relação à presença de DCV e à
duração do diabetes, assim como o tipo de intervenção realizada e as metas a serem atingidas,
explicam parcialmente as diferenças obtidas nos
resultados.
No Estudo Prospectivo de Diabetes do
Reino Unido (UKPDS),17 em pacientes com
DM2 recém-diagnosticados, o tratamento intensivo precoce da hiperglicemia nos primeiros
5 anos da doença resultou, a longo prazo, em
benefício cardiovascular em comparação ao
grupo de pacientes em tratamento convencional.
No entanto, o mesmo não foi observado nos
outros 3 grandes estudos clínicos realizados
em pacientes com diabetes tipo 2. No Veterans
Affairs Diabetes Trial (VADT),18 com pacientes
28
revista.hupe.uerj.br
Alvos terapêuticos
Diversas medidas têm sido empregadas na
tentativa de reduzir os eventos cardiovasculares nos pacientes com diabetes. Os principais
alvos terapêuticos são o controle da glicemia e
o controle dos demais fatores de risco cardiovasculares que se encontram frequentemente
associados ao diabetes. Entre eles destacam-se a
obesidade, a dislipidemia a HAS e o tabagismo.
Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco
Quais os alvos contemporâneos de tratamento e como alcançá-los?
mais idosos e média de 10 anos de diabetes, não
houve benefício cardiovascular quando os mesmos foram submetidos a um regime intensivo
da hiperglicemia.
Ressaltamos que essa população era composta por 40% dos pacientes com história
prévia de doença cardiovascular. Resultados
semelhantes foram obtidos no estudo Action
in Diabetes and Vascular Disease: Preterax
and Diamicron Modified Release Controlled
Evaluation (ADVANCE) Trial,19 que teve como
objetivo alcançar uma A1c de 6,5%, através de
tratamento intensivo com gliclazida e mais outras drogas. Essa estratégia não reduziu a taxa
de eventos macrovasculares ou morte, apesar da
redução da incidência de nefropatia diabética.
Em contraste, o tratamento intensivo mais rigoroso com o objetivo de reduzir a HbA1c abaixo
de 6% em pacientes com DM2, como ocorreu
na Ação de Controle de Risco Cardiovascular
no Diabetes (ACCORD),20 que não mostrou
nenhum benefício na redução de eventos e resultou em um aumento da mortalidade, ganho
de peso e risco de hipoglicemia. Os pacientes
desse estudo apresentavam um elevado perfil
de risco cardiovascular quando iniciado o
tratamento intensivo do controle glicêmico. A
tabela 1 apresenta as principais diferenças entre
esses estudos.
Em pacientes com DM1, The Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT)21
mostrou os benefícios cardiovasculares do
controle intensivo da glicemia após um acompanhamento de 17 anos. Os pacientes do DCCT
foram tratados intensivamente durante 6,5 anos
e acompanhados por 10 anos observacionalmente. Mesmo após o término do DCCT, o
grupo intensivamente tratado apresentou uma
redução de eventos cardiovasculares de 42%.
A principal lição aprendida a partir desses
resultados é que o tratamento intensivo da
hiperglicemia, visando níveis de A1c menor
que 7%, quando iniciado precocemente em
pacientes com curta duração de diabetes e de
baixo risco cardiovascular, resulta em benefícios
cardiovasculares. O mesmo não se aplica em
Tabela 1. Diferença dos efeitos do controle glicêmico na redução do risco cardiovascular em DM2
Tamanho da amostra
Acompanhamento (anos)
UKPDS-10 anos
VADT
ADVANCE
ACCORD
5.102*
1.791
11.140
10.251
10
5,6
5
3,4
54
60,4
58
62,2
Características básicas:
Idade (anos)
Duração do diabetes (anos)
Diagnóstico recente
11,5
8
10
Presença de doença cardiovascular
9%
40%
32%
35%
Presença de complicações
microvasculares
18%
62%
10%
Níveis de A1c
6,2 %
8,3 %
7,5 %
8,3 %
7,0/7,9 %
6,9/8,4 %
6,5/7,3 %
6,4/7,5 %
NS
NS
NS
↓Incidência de
nefropatia
Albuminúria
14.0 (6,9-45,8)**
Efeitos do tratamento intensivo:
Diferença nos níveis de A1c (intensivo/
convencional)
Redução em eventos macrovasculares
Redução em eventos microvasculares
(retinopatia diabética, nefropatia ou
neuropatia)
Sulfa/grupo insulina:
↓15% MI, ↓13% death
Grupo metformina:
↓33% MI, ↓27% death
↓24%
(combinado)
↓ MI não fatal
↑Óbito
–
* 3.277 monitorização pós-pesquisa.
** A porcentagem dos indivíduos com complicações microvasculares não estavam disponíveis. Proporção de albumina urinária (mg) de
creatinina (g); mediana (intervalo interquartil); NS, estatisticamente insignificante; A1c, hemoglobina glicada; MI, infarto do miocárdio.
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Revista HUPE, Rio de Janeiro, 2013;12(Supl 1):25-35
pacientes mais velhos expostos a hiperglicemia
durante anos e com um perfil de maior risco
cardiovascular. Nesses pacientes as metas glicêmicas devem ser menos rígidas.
Essa proteção inicial é resultado de um
mecanismo conhecido como “memória metabólica”, que significa que o efeito anterior da
exposição à glicemia é recordado mais tarde, nos
órgãos-alvo,15 resultando em efeitos deletérios
ou protetores a longo prazo. Os mecanismos envolvidos nesse processo parecem compreender
alterações epigenéticas e alterações metabólicas
intracelulares que resultam do estresse oxidativo, inflamação suclínica e disfunção endotelial.
Diante desses resultados, a ADA em conjunto com a Associação Americana do Coração
(AHA) e a Fundação do Colégio Americano
de Cardiologia (ACCF) definiram as seguintes
metas para o controle da glicemia em pacientes
com diabetes:9
Tabela 2. Metas de controle glicêmico
HbA1c
Público
< 7,0%
- Todos
< 6,5%
- Pacientes que apresentem
pouca hipoglicemia
- Curta duração de doença
- Grande expectativa de vida
< 8%
- Hipoglicemia recorrente
- Pequena expectativa de vida
- Complicações micro e
macrovasculares avançadas
Fonte: Adaptado de Standards of Medical Care in Diabetes 2013
– American Diabetes Association.
A importância das
comorbidades
Obesidade
A prevalência da obesidade está aumentando mundialmente e se tornando um grande
problema de saúde pública devido à sua associação com doenças crônicas, como diabetes
mellitus, hipertensão arterial, dislipidemia,
apneia do sono, doença osteoarticular e cardio
e cerebrovasculares.
De acordo com dados da OMS, em 2008
a prevalência global de obesidade (índice de
30
revista.hupe.uerj.br
massa corporal – IMC – ≥ 30 kg/m2) foi de
10% em homens e 14% nas mulheres. Dados
da National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES) mostraram que a prevalência
de sobrepeso e obesidade em adultos aumentou
de 55,9% para 64,5% e de 22,9% para 30,5%, de
1988-1994 para 1999-2000, respectivamente.22
A obesidade, principalmente a deposição de
gordura visceral, está associada com inflamação
de baixo grau, que tem um papel fundamental na
patogênese do diabetes e em ambas as doenças
está relacionado com aumento da morbidade e
mortalidade devido à DCV.
Os principais determinantes para o aparecimento de diabetes estão além de fatores
genéticos, são a obesidade e o sedentarismo.1
Vários estudos têm mostrado diminuição da
incidência de diabetes por meio de tratamentos
não farmacológicos, isto é, mudança de estilo de
vida e redução do peso corporal. O estudo do
Grupo de Prevenção do Diabetes mostrou que
a incidência de diabetes foi reduzida em 58% no
grupo que foi tratado com mudança intensiva do
estilo de vida e permaneceu reduzida em 34%
após 10 anos de seguimento.23 Portanto, os esforços devem ser feitos para incentivar a adoção
de estilo de vida saudável e, assim, combater a
epidemia da obesidade.
Dislipidemia
A dislipidemia no DM2 piora o risco
cardiovascular devido ao perfil aterogênico
composto por aumento de lipoproteína de muito
baixa densidade (VLDL), triglicerídeos e lipoproteína de baixa densidade LDL de colesterol
e diminuição da lipoproteína de alta densidade
(HDL) colesterol. Essas lipoproteínas, quando
modificadas por oxidação e glicosilação, reduzem a complacência vascular predispondo a
aterosclerose precoce e agressiva.22 Isso também pode ocorrer no DM1, apesar de serem
pacientes jovens e anormalidades lipídicas raramente presentes, mas neste(s) caso(s) o perfil
aterogênico não é causado apenas por níveis
lipídicos aumentados, a hiperglicemia é também
essencial nesse processo.21 Em muitos estudos
Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco
Quais os alvos contemporâneos de tratamento e como alcançá-los?
de intervenção, a redução de colesterol LDL e
triglicerídeos e o aumento do colesterol HDL
provaram ser eficazes na redução da doença
macrovascular e na mortalidade em pacientes
com DM2, especialmente em pessoas com DCV
anterior.
O Collaborative Atorvastatin on Diabetes
Study (CARDS) foi o primeiro ensaio que analisou pacientes com DM2 sem DCV anterior.
A intervenção com 10 mg de atorvastatina
mostrou redução de 37% em eventos cardiovasculares e redução de 48% em AVC quando
comparada ao placebo.24 No estudo do tratamento de HDL atherosclerosis (HATS), o uso
combinado de doses baixas de sinvastatina (1020 mg/dia) com doses elevadas de niacina (2-4
g/dia) mostrou uma redução no risco absoluto
de 13% para DCV quando os níveis de HDL
atingiram o alvo.25
O Treating to New Targets (TNT) estudou
pacientes DM2 com DCV prévia e comparou o
uso de atorvastatina 10 mg (grupo convencional) com atorvastatina 80 mg (grupo intensivo).
A meta agressiva de LDL alcançada nesse estudo
(73 mg/dl) apresentou as taxas mais reduzidas de
mortalidade por eventos cardiovasculares entre
todos os estudos com estatinas.26
Embora a diminuição do colesterol LDL
tenha trazido evidências suficientes na redução
da mortalidade cardiovascular no DM2, se o
tratamento da dislipidemia começa muito tarde
pode não ser eficaz para evitar a progressão
da aterosclerose. De acordo com o Deutsche
Diabetes Dialyze Study (4D), que estudou 1.255
pacientes com DM2 em estágio final da doença
renal, randomizados para atorvastatina 20mg/
dia ou placebo durante 4 anos, não houve redução significativa de eventos cardiovasculares
com a intervenção quando comparado com
placebo.
Em relação às metas do colesterol para os
diabéticos, deve-se começar com os menores
níveis possíveis de colesterol, como afirmado
pelo National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III Diretrizes (NCEP
ATP III).22 Está bem estabelecido que os in-
divíduos diabéticos são considerados como
pertencentes a uma categoria de alto risco,
portanto os benefícios da terapia na redução
de LDL aparecem quando a meta de LDL-C de
70 mg/dl é alcançada.27
Em um recente ensaio, que analisou 22
estudos com estatinas versus controle, foi
demonstrado que o uso de estatinas pode ser
associado a um aumento da incidência de
diabetes.27 Entretanto esse efeito foi mais de 50
vezes menor que o benefício absoluto observado com a terapia com estatina. Considerando
hipertrigliceridemia, há pouca evidência para
ratificar os benefícios quando as metas são
alcançadas. Os fibratos são recomendados para
reduzir o risco de pancreatite em pacientes
com níveis de triglicerídeos acima de 400 mg/
dl quando a mudança do estilo de vida não tem
sucesso.9 Até recentemente não havia dados que
suportassem que o uso combinado de estatinas
e fibratos podem reduzir a mortalidade cardiovascular. O The Fenofibrate Intervention and
Event Lowering in Diabetes (FIELD) foi um
estudo multinacional randomizado realizado
com 9.795 pacientes com DM2, que mostrou
que fenofibrato não reduziu significativamente
o risco de eventos primários coronarianos.
Em vez disso, ele reduziu o número total de
eventos cardiovasculares (menos infartos do
miocárdio não fatais e revascularização). 28
Outra mensagem desse estudo foi que o fibrato
confere possível proteção microvascular, porque
reduziu a necessidade de tratamento a laser para
retinopatia diabética.
Hipertensão arterial sistêmica
A HAS é uma doença altamente prevalente
em todo o mundo e muito comum entre os
pacientes com diabetes. Aproximadamente 10 a
30% de diabéticos do tipo 1 e 60% dos doentes
com DM2 têm hipertensão.9
A coexistência dessas duas condições aumenta o risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares (IAM, AVC) e também
complicações microvasculares (nefropatia e
retinopatia). Dados obtidos dos certificados
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de óbito de pacientes diabéticos nos Estados
Unidos da América estimam que cerca de 35%
a 75% dos eventos cardiovasculares e complicações renais em pacientes diabéticos devem ser
atribuídos à HAS coexistente.29
O início da HAS difere em diferentes tipos
de diabetes. Em pacientes com DM1, a hipertensão se desenvolve anos após o diagnóstico,
geralmente já refletindo o desenvolvimento da
nefropatia diabética. A pressão arterial (PA)
tende a aumentar 3 anos após o aparecimento
de microalbuminúria.9 Em pacientes com DM2
a hipertensão pode estar presente no momento
do diagnóstico, ou mesmo antes da elevação dos
níveis de glicose no sangue.9 A associação entre
a hipertensão e a obesidade está bem estabelecida levando a uma maior taxa de morbidade e
mortalidade cardiovascular em pacientes com
essas duas condições.
Estudos epidemiológicos mostraram que
PA acima de 115/75 mmHg está associada a
maior morbidade e mortalidade em indivíduos
diabéticos. Eles também demonstraram que PA
sistólica acima de 120 mmHg está associada a
maior evolução para doença renal terminal.
Diversos ensaios clínicos controlados randomizados demonstraram redução de eventos
cardiovasculares com a redução da PA sistólica
para níveis inferiores a 140 mmHg e da PA
diastólica para níveis inferiores a 80 mmHg.9,30
O estudo ACCORD-BP avaliou o tratamento mais intensivo da pressão arterial (redução da
PA sistólica com o objetivo de alcançar níveis
inferiores a 120 mmHg) em pacientes com
DM2 e DCV ou pelo menos 2 fatores de risco
cardiovasculares e não mostrou redução nas
taxas de eventos cardiovasculares (IAM, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular). Foi
observada uma redução no número de acidentes
vasculares cerebrais com um número necessário
para tratar de 89 e um aumento na incidência
de efeitos colaterais.32
A PA-alvo recomendada para os doentes
com diabetes, de acordo com a ADA9 é caracterizada por PA menor que 140/80 mmHg.
Níveis inferiores a 130/80 mmHg devem ser
32
revista.hupe.uerj.br
considerados em pacientes mais jovens com
nefropatia diabética ou com risco aumentado
de acidente vascular encefálico.9 Deve-se sempre
considerar a individualização do tratamento, a
resposta terapêutica e a tolerância às drogas. O
tratamento da HAS em pacientes diabéticos visa
a prevenção de DCV, a progressão da doença
renal e da retinopatia diabética. O tratamento
inicial deve incluir medidas não farmacológicas,
como a redução de peso (em sobrepeso e obesidade), exercício regular, redução da ingestão
de sal (< 1500 mg por dia), do consumo de
álcool (não mais do que duas porções por dia
em homens e não mais do que uma porção por
dia nas mulheres) e cessação do tabagismo. Terapia farmacológica deve ser iniciada em todos
os diabéticos que persistem com PA maior que
140/80 mmHg, ou quando uma mudança no
estilo de vida já foi implementado por 3 meses
ou quando os níveis máximos da PA já são mais
altos que 140/90 mmHg no diagnóstico.9,30,31
A terapia farmacológica pode ser realizada
com várias classes de agentes anti-hipertensivos.
Diuréticos, inibidores da enzima conversora
da angiotensina, antagonistas da angiotensina
II, betabloqueadores, bloqueadores do canal
de cálcio, alfabloqueadores e a combinação de
bloqueadores do sistema renina-angiotensina
têm demonstrado ser eficazes na redução de
eventos cardiovasculares. Na maioria dos casos,
a associação de 2 ou 3 medicamentos pode ser
necessária, a fim de alcançar os objetivos do
tratamento. As tabelas 2 e 3 apresentam as metas
de controle glicêmico, PA e lípides propostas
pela ADA.
Outros alvos de intervenção
Tabagismo
O tabagismo é um importante fator de risco
cardiovascular. Poucos estudos avaliaram seu
papel de forma independente no subgrupo de
pacientes diabéticos. Um estudo publicado em
2011 demonstrou que a interrupção do tabagismo em pacientes com DM2 estava associada à
melhora dos parâmetros metabólicos, redução
Diabetes mellitus e coração: um continuum de risco
Quais os alvos contemporâneos de tratamento e como alcançá-los?
da PA e da albuminúria em 1 ano.33
A interrupção do tabagismo deve ser recomendada a todos os pacientes portadores
de diabetes. O aconselhamento breve tem se
mostrado eficaz e custo-efetivo para reduzir o
consumo de tabaco entre pacientes tabagistas.
Uso de fármacos antiagregantes
A aspirina é um fármaco eficaz na prevenção secundária de eventos cardiovasculares
em pacientes com alto risco cardiovascular.34
Diversos estudos foram realizados para avaliar
a eficácia do uso da aspirina na prevenção primária de DCV em diversos grupos de pacientes.
Dois estudos publicados em 2008 não foram
capazes de mostrar uma redução significativa de
eventos cardiovasculares em pacientes em uso
de aspirina para prevenção primária.
Uma metanálise do Antithrombotic Trialists Collaborators reuniu 6 estudos com mais
de 95.000 pacientes, sendo 4.000 diabéticos. Na
análise final a aspirina mostrou uma redução
do risco de eventos da ordem de 12%. O maior
impacto foi na redução de infarto não fatal com
pequeno impacto na mortalidade cardiovascular
e acidente vascular encefálico.34
Em 2010 a ADA publicou um posicionamento em conjunto com a American Heart
Association e a American College of Cardiology
Foundation, no qual foi recomendado o uso
de aspirina em baixa dose (75-162 mg) para
prevenção primária de DCV em pacientes diabéticos com risco de eventos cardiovasculares
acima de 10% em 10 anos.35 O uso de aspirina
Tabela 3. Alvos terapêuticos no tratamento do
diabetes mellitus
Colesterol (mg/dl)
Total
< 200
HDL
> 45
LDL
< 100
Triglicerídeos (mg/dl)
< 150
Pressão arterial (mmHg)
Sistólica
< 140
Diastólica
< 80
Índice de massa corporal (kg/m2)
20-25
Fonte: Adaptado de Standards of Medical Care in Diabetes
2013 – American Diabetes Association.
não deve ser recomendado para paciente com
baixo risco de eventos cardiovasculares (< 5%
em 10 anos).
O clopidogrel também mostrou-se efetivo
em reduzir eventos coronarianos em pacientes
diabéticos,36 sendo indicado como adjuvante no
primeiro ano após uma síndrome coronariana
aguda e de forma isolada em pacientes intolerantes a aspirina.
Perspectivas e conclusões
O aumento global da prevalência das
doenças crônicas, como obesidade, diabetes,
hipertensão arterial e DCV, representa um
importante desafio para a medicina interna.
Considerando as dificuldades de atingirmos
os alvos clínicos e metabólicos preconizados, o
custo direto e indireto dessas doenças será cada
vez maior e representará um importante ônus
para a sociedade.
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Ano 12, suplemento 1, agosto/2013
35
Autores
Alfredo de S. Bomfim
Celso D. Coelho Filho
Serviço de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Hospital Universitário
Pedro Ernesto. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Aline Tiemi K. Silva
Cláudia Henrique da Costa
Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do
Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Disciplina de Pneumologia e Tisiologia.
Departamento de Especialidades Médicas.
Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do
Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Alinne G. Ferreira
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Andréa A. Brandão
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Cristiane C. Lamas
Serviço de Infectologia. Instituto de Pesquisa Clínica
Evandro Chagas. Fundação Oswaldo Cruz. Rio de
Janeiro, RJ, Brasil.
Elisa M. N. Albuquerque
Disciplina de Reumatologia. Departamento de Medicina
Interna. Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do
Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Ângelo A. Salgado
Elizabete V. de Freitas
Serviço de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Hospital Universitário
Pedro Ernesto. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Serviço de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Hospital Universitário
Pedro Ernesto. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Bianca Abbud
Érika M. G. Campana
Disciplina de Pneumologia e Tisiologia. Departamento
de Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Programa de Pós-graduação Stricto Sensu em Ciências
Médicas. Faculdade de Ciências Médicas. Universidade
do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Carlos Eduardo Virgini-Magalhães
Esmeralci Ferreira
Disciplina de Cirurgia Vascular e Endovascular.
Departamento de Cirurgia Geral. Faculdade de
Ciências Médicas. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Ano 12, suplemento 1, agosto/2013
11
Evandro M. Klumb
Marília B. Gomes
Disciplina de Reumatologia. Departamento de
Medicina Interna. Faculdade de Ciências Médicas.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Rio de
Janeiro, RJ, Brasil.
Disciplina de Diabetes e Metabologia. Departamento
de Medicina Interna. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Ivan Moreira
Pedro P. M. Spineti
Serviço de Oncologia. Hospital Universitário Pedro
Ernesto. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Disciplina de Cardiologia. Departamento de Clínica
Médica. Faculdade de Medicina. Universidade
Federal do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
José Hermógenes Rocco Suassuna
Ricardo Mourilhe Rocha
Disciplina de Nefrologia. Departamento de
Medicina Interna. Faculdade de Ciências Médicas.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Rio de
Janeiro, RJ, Brasil.
Clínica de Insuficiência Cardíaca e Cardiomiopatias.
Hospital Universitário Pedro Ernesto. Universidade
do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ,
Brasil.
José Mauro Vieira Júnior
Roberta Siuffo Schneider
Disciplina de Nefrologia. Departamento de
Medicina Interna. Faculdade de Ciências Médicas.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Rio de
Janeiro, RJ, Brasil.
Unidade Cardiointensiva. Hospital Universitário
Pedro Ernesto. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Letícia G. da Rocha
Serviço de Cardiologia. Hospital Universitário Pedro
Ernesto. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Márcia B. Castier
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Márcio Macri
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Márcio N. Bóia
Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias.
Departamento de Medicina Interna. Faculdade de
Ciências Médicas. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
12
revista.hupe.uerj.br
Roberto A. Lourenço
Disciplina de Geriatria. Departamento de Medicina
Interna. Faculdade de Ciências Médicas. Universidade
do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Roberto Esporcatte
Disciplina de Cardiologia. Departamento de
Especialidades Médicas. Faculdade de Ciências
Médicas. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Rogério Rufino
Disciplina de Tisiologia e Pneumologia.
Departamento de Especialidades Médicas.
Faculdade de Ciências Médicas. Universidade do
Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
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