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Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na
© 2006 - ISSN 1807-2577
Revista de Odontologia da UNESP. 2006; 35(4): 253-261
Componentes das imunidades inata e adaptativa
presentes na saliva humana
Lia MIZOBE-ONOa, João Luiz Pereira de ARAÚJOb,
Maria Cristina DOS-SANTOSc
Mestre em Patologia Tropical, FCS, UFAM, Fundação Centro de Oncologia do Amazonas,
69077-000 Manaus - AM, Brasil
b
Mestrando em Patologia Tropical, FCS, UFAM, 69077-000 Manaus - AM, Brasil
c
Doutora em Imunologia pela Universidade de São Paulo,
Instituto de Ciências Biológicas, UFAM, 69077-000 Manaus - AM, Brasil
a
Mizobe-Ono L, Araújo JLP, Dos-Santos MC. Components of the innate and adaptive immunity
present in human saliva. Rev Odontol UNESP. 2006; 35(4): 253-261.
Resumo: A cavidade bucal é a porta principal de entrada de patógenos para o corpo humano.
No entanto, devido a um complexo mecanismo de defesa, os inúmeros agentes infecciosos que
colonizam ou penetram a cavidade bucal não ocasionam patologias. A saliva, além de desempenhar
as funções de hidratação e lubrificação dos tecidos da cavidade bucal, atua diretamente na regulação
da microbiota e na proteção contra microrganismos. A função de proteção é desempenhada por
componentes celulares e moleculares pertencentes às imunidades inata e adaptativa que atuam
sobre bactérias, fungos e vírus. As proteínas da imunidade inata constituem a primeira linha de
defesa do organismo, e as imunoglobulinas, secretadas pelos linfócitos B1 da imunidade inata
e pelos linfócitos B da imunidade adaptativa, potencializam esse mecanismo protetor. Nesta
revisão foram destacados os principais componentes celulares e moleculares pertencentes ao
Sistema Imune Inato e ao Sistema Imune Adaptativo que atuam na proteção e na manutenção da
homeostasia da cavidade bucal.
Palavras-chave: Imunidade inata; imunidade adaptativa; proteínas salivares; saliva;
defesa.
Abstract: The oral cavity is the main pathway through which pathogens enter the human body.
However, as a result of a complex defense mechanism, the numerous infectious agents that enter
and colonize the oral cavity do not cause pathologies. Besides moisturizing and lubricating the oral
cavity tissues, the saliva acts directly in the regulation of the microbiota and in the protection against
microorganisms. The protective function is performed by the cellular and molecular components
of the innate and adaptive immunity, which act against bacteria, fungi and viruses. The proteins
of the innate immunity are the organism first line of defense and the immunoglobulin, which
are secreted by the B1 lymphocytes of the innate immunity and B lymphocytes of the adaptive
immunity, boost the protective mechanism. In this review we emphasize the main cellular and
molecular components that belong to the Innate Immune System and to the Adaptive Immune
System, which act in the protection and the maintenance of the oral cavity homeostasis.
Keywords: Innate immunity; adaptive immunity; salivary proteins; saliva; defense.
254
Mizobe-Ono et al.
Introdução
A cavidade bucal é a principal porta de entrada de
agentes infecciosos para o organismo. Existem cerca de
600 espécies de bactérias colonizando a cavidade bucal8,44,
além de vírus55 e fungos35,47,68,73. Alguns desses microrganismos podem causar infecções locais e sistêmicas35. Porém,
quando penetram na cavidade bucal, enfrentam a primeira
barreira: a saliva, que apresenta células e moléculas na sua
composição, pertencentes às imunidades inata e adaptativa,
que atuam sobre microrganismos35,36. Nesta revisão, foram
destacados os principais componentes celulares e moleculares, pertencentes ao Sistema Imune Inato e ao Sistema
Imune Adaptativo, que atuam na proteção e na manutenção
da homeostasia da cavidade bucal, cuja saúde reflete o estado
geral do indivíduo66.
Sistema imunológico
A resposta imunológica nos vertebrados superiores
é realizada por componentes pertencentes aos Sistemas
Imunes Inato (SII) e Adaptativo (SIA)39. O SII constitui a
primordial defesa do organismo contra agentes infecciosos,
pois reconhece rapidamente o patógeno, seus produtos tóxicos ou o tecido danificado e sinaliza a presença “do perigo”
direcionando as células do SIA para uma resposta específica
contra o invasor4,5,58. O SIA, do ponto de vista evolutivo, é
mais recente que o SII. Registros mostram que o SIA surgiu
há cerca de 450 milhões de anos nos vertebrados mandibulados, tais como peixes cartilaginosos e ósseos23,27,73.
Os receptores do SII são formados na linhagem germinativa. As células do SII não se dividem, não formam clones e
não produzem células de memória. No entanto, os receptores
para antígenos das células do SIA (TCR - linfócitos T e o
BCR - linfócitos B) são formados na linhagem somática e
podem sofrer hipermutações, que aumentam a afinidade
pelo determinante antigênico. A resposta do SIA, contrária
à do SII, torna-se mais eficiente a cada encontro sucessivo
com o mesmo patógeno, devido à formação de células de
memória4,25,58.
Apesar de muitos autores citarem a inexistência de doenças alérgicas e auto-imunes induzidas pelo SII25, trabalhos
recentes demonstram que os receptores do tipo Toll - TLR‑3,
TLR-7, TLR-8 e TLR-9 - podem desencadear doença autoimune por reconhecerem DNA de células apoptotícas próprias quando presente em altas concentrações6,39.
Revista de Odontologia da UNESP
Cerca de 99% da composição da saliva é água. O remanescente 1% consiste na maior parte, de macromoléculas,
moléculas orgânicas pequenas e componentes inorgânicos2,54,64.
A saliva forma uma barreira que atua na manutenção da
integridade, da hidratação e da lubrificação dos tecidos da cavidade bucal. Além disso, a saliva tem ação remineralizante e
é, também, essencial para a alimentação30,36,40,43,57,63. A função
de defesa da saliva é desempenhada pelos componentes do
SII e SIA que são abordados, em detalhe, nesta revisão.
Componentes celulares das imunidades
inata e adaptativa na saliva
Células: esses componentes foram pouco estudados
na saliva. Porém, há relatos que demonstram a existência
de leucócitos, derivados das glândulas salivares, do fluido
crevicular, das tonsilas, da mucosa bucal, das secreções
bronco-pulmonares e da orofaringe3. Dos leucócitos salivares, os neutrófilos, representantes do SII, foram os mais
estudados. Esses polimorfonucleares (PMN) entram nos
tecidos periodontais3,60,68 provenientes do sangue periférico
e migram constantemente para a cavidade bucal, por meio
do sulco gengival, onde estão envolvidos na prevenção de
doenças periodontais e bucais. Os PMN expressam baixa
quantidade de proteína CD31 em suas membranas. A CD31
facilita o retorno dos neutrófilos para a corrente sangüínea,
e sua baixa expressão contribui para o acúmulo desses
fagócitos no local infectado e, conseqüentemente, para o
aumento de sua eficácia no combate às bactérias e a outros
patógenos bucais60.
Na saliva, em condições normais, não são encontrados os
linfócitos T-citotóxicos36 da imunidade adaptativa. No entanto, são encontrados NK (SII) e linfócitos T CD4 e B do SIA
(manuscrito em preparação).
As células presentes na saliva podem atuar como marcadores biológicos para doenças. Por exemplo: o número
de leucócitos salivares foi diretamente relacionado com a
gengivite3. Outros trabalhos mostram que indivíduos com
deficiência de PMN na cavidade bucal desenvolvem doenças
periodontais graves, ulcerações e infecções bucais. Mucosites e infecções na cavidade bucal foram mais freqüentes
em pacientes com carcinomas, que apresentam neutropenia
após quimioterapia68.
Saliva
Componentes moleculares
da imunidade inata na saliva
As glândulas salivares maiores (parótidas, submandibular e sublingual) são responsáveis pela produção e secreção
de 70 a 80% da saliva. As glândulas salivares menores ou
glândulas acessórias são inúmeras. Distribuídas pela cavidade bucal, secretam de 10 a 20% da saliva63,65.
Fosfato, bicarbonato e proteínas (sialina): esses
componentes fazem parte do sistema-tampão da saliva, que
protege a cavidade bucal, por manter neutro o pH salivar,
pois alguns patógenos necessitam de pH específico para
o seu crescimento e colonização; e os microrganismos do
2006; 35(4)
Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na saliva humana
biofilme dental produzem ácidos a partir de açúcares que
levam à desmineralização do esmalte dental, favorecendo o
desenvolvimento da doença cárie, causada principalmente
pelo gênero Streptococcus sp.63
Lactoferrina é uma glicoproteína com atividade quelante, ávida por ferro, encontrada na superfície da mucosa,
dentro de grânulos de PMN e em secreções como lágrimas,
leite, fluido seminal e saliva. Considerada uma proteína
multifuncional, apresenta atividade bacteriostática, bactericida, fungicida, antiviral, antiparasítica, antiinflamatória e
imunomoduladora15,36,37,46,51. A atividade bacteriostática foi
comprovada sobre estreptococos, estafilococos, enterococos
e bactérias Gram-negativas, pois atua seqüestrando os íons
de ferro e, com isso, privando as bactérias desse nutriente,
que é essencial para o seu crescimento1. Desempenha ação
bactericida, ferro-independente, por ligar-se diretamente à
parede de bactérias15. A adesão do Streptococcus mutans
sobre a hidroxiapatita é inibida, assim como o consumo de
glicose e a síntese de ácido láctico. A lactoferrina age, também, agregando bactérias, ativando células fagocíticas15,64
e inibindo diretamente a replicação de ampla variedade de
vírus. A infecção de células do hospedeiro é prevenida pela
ligação da lactoferrina com as partículas virais. Essa ação
foi observada sobre o rotavírus, o vírus da hepatite C, o da
pólio e o do herpes simples. A lactoferrina pode, ainda, se
ligar a moléculas (presentes na superfície de membranas de
células do hospedeiro) que os vírus utilizam como receptores
ou co-receptores de entrada para a infecção15. A sua atividade
fungicida foi observada sobre Candida albicans e C. krusei37.
Atua, ainda, modulando o crescimento do fungo C. albicans
na cavidade bucal45. A lactoferrina exibe, in vitro, atividade
antiinflamatória45. Vários domínios foram encontrados dentro de sua cadeia polipeptídica, os quais apresentam atividade antimicrobiana. Um dos domínios é a lactoferricina,
resíduo peptídico catiônico, com 40 aminoácidos da região
N-terminal, o qual é liberado após clivagem combinada da
pepsina e tripsina e apresenta atividade bactericida de amplo espectro20,36. Um outro domínio da lactoferrina se liga à
aglutinina salivar. Isso sugere que ambas as proteínas podem
atuar juntas na eliminação de microrganismos36.
Lisozima: enzima encontrada em vários fluidos corpóreos, como a saliva, as lágrimas, o muco brônquico e o suor. A
atividade antimicrobiana é bem conhecida. Atua catalisando
a hidrólise de polissacarídeos da parede celular causando a
lise das bactérias devido às condições hipo-osmóticas da
saliva ou pela ação de outros componentes salivares antimicrobianos. Quando presente em altas concentrações na
saliva, tem a capacidade de degradar as paredes das células
bacterianas pela atividade da muramidase, causando a lise
da camada peptideoglicana35,36. Outra atividade bactericida – a não-enzimática - que induz a ativação de autolisinas
bacterianas foi também descrita para lisozima35. Esta enzima
exibe atividade bactericida mesmo após inativação pelo
255
calor, provavelmente por sua característica catiônica 36.
Assim como a lactoferrina, a lisozima atua modulando o
crescimento da população de espécies fúngicas do gênero
Candida sp.45. A lactoferrina e a lisozima inibem a adesão
das bactérias na hidroxiapatita recoberta pela saliva. A lisozima e a peroxidase salivar impedem a ingestão de glicose
pelas bactérias64.
A atividade peroxidase salivar é derivada de duas fontes: da lactoperoxidase (HS-LPO) e da mieloperoxidase.
A lactoperoxidase é sintetizada e secretada pelas glândulas
salivares, e a mieloperoxidase é encontrada nos PMN e
apresenta ação antimicrobiana35,62. As peroxidases salivares catalisam a formação de compostos bactericidas; por
exemplo: o hipotiocianato, que é derivado da peroxidação
do tiocianato35. A peroxidase salivar também contribui para
a diminuição do crescimento bacteriano, pois previne o acúmulo de lisina e ácido glutâmico (componentes essenciais
ao crescimento de bactérias), impede o transporte de aminoácidos bacterianos e lisa a parede celular apresentando,
portanto, ação bactericida52,64.
Mucina: proteína produzida pelo glicocálix das células,
forma um manto pegajoso e lubrificante que age como uma
barreira físico-química do SII, auxiliando no aprisionamento de patógenos ou de suas substâncias, na inibição
do crescimento ou na lise desses microrganismos1,35. As
mucinas previnem a aderência e a colonização bacteriana54.
Todas as superfícies mucosas do corpo são recobertas por
essa barreira56. As mucinas protegem os tecidos moles dos
traumas físicos e das mudanças térmicas54,57; lubrificam as
superfícies da mucosa bucal e são importantes no controle
de sua permeabilidade30,54,57. Na saliva existem duas formas
de mucinas: a MG1 de alto peso molecular (10-30 MDa),
codificada pelo gene MUC5B, e a MG2 de baixo peso molecular (~130 kDa), transcrita do gene MUC7, a qual possui
pelo menos duas glicoformas - MG2a e MG2b7,35,36,71. Atualmente, a MG1 e a MG2 foram designadas como MUC5B
e MUC7, respectivamente. Das proteínas totais salivares,
as mucinas são encontradas em maiores concentrações cerca de 20 a 30%. São caracterizadas pela abundância de
carboidratos, ligados covalentemente às cadeias laterais da
estrutura polipeptídica, tornando a conformação da molécula estendida. Cerca de 60% do peso molecular da MUC7
e 80% da MUC5B são constituídos por carboidratos36,48. A
MUC7 difere da mucina de alto peso molecular em estrutura, localização e função. A MUC5B tem forma alongada,
é de grande dimensão e recoberta com resíduos de açúcar
hidrofóbico. Essa estrutura molecular é a responsável pelas
características de viscosidade e elasticidade da MUC5B. Já
a MUC7 é uma proteína monomérica com cadeias laterais
curtas de oligossacarídeo36, a qual apresenta alta atividade
de agregação bacteriana quando comparada com a de alto
peso molecular48, e se liga à ampla variedade de espécies
bacterianas, inclusive Streptococcus mutans36. A MUC7
256
Mizobe-Ono et al.
apresenta um domínio histidina-similes (Hsn), o que sugere
ação antimicrobiana na cavidade bucal, além do exercício
de suas funções inerentes, tais como: lubrificação, revestimento de tecido, digestão e interação com microrganismos21.
Ambas as mucinas, MUC5B e MUC7, atuam na proteção
da cavidade bucal contra a infecção por vírus36.
Aglutinina é uma proteína altamente glicosilada, com
peso molecular de aproximadamente 340 kDa, sintetizada
nas células serosas das glândulas submandibulares, sublinguais e parótidas. Semelhante à MUC7, a aglutinina salivar
se liga a ampla variedade de microrganismos, tais como:
Streptococcus mutans, S. salivarius e S. sanguis. Essa glicoproteína é muito similar, se não idêntica, à gp-340 encontrada no pulmão que se une à proteína sufactante D (SP-D).
Essa junção favorece a fagocitose e a conseqüente morte de
microrganismos pelos neutrófilos e macrófagos35,36.
CD14 - atua como Receptor de Reconhecimento de
Padrões, na Imunidade Inata, para alguns componentes
bacterianos. É uma glicoproteína ancorada na membrana
com a porção glicosilfosfatidilinositol, tem peso molecular
de 55 kDa e é expressa principalmente pelos monócitos,
macrófagos e por vários outros tipos celulares - exceto pelas
células endoteliais e epiteliais intestinais. As glândulas salivares maiores expressam, também, em suas membranas, o
CD14 e secretam o CD14 solúvel (sCD14) na saliva, sendo
a maior produção proveniente das glândulas parótidas. A
forma solúvel também foi detectada no soro e no leite. O
CD14 salivar participa da agregação do lipopolissacarídeo
(LPS) e possivelmente de outros componentes bacterianos,
auxilia a fagocitose e contribui, dessa forma, para a retirada
de bactérias da cavidade bucal61,67.
Peptídeos Catiônicos Antimicrobianos – na saliva são
encontradas três famílias de peptídeos antimicrobianos: as
histatinas, as defensinas e a catelicidina50. Histatinas: são
peptídeos ricos em histidina, arginina e lisina, têm peso
molecular variado, são encontradas em abundância na saliva
humana e desempenham papel de defesa contra patógenos.
Pelo menos 12 peptídeos semelhantes à histatina foram
identificados. Muitos desses peptídeos são fragmentos de
degradação de duas histatinas, a Hist-1 e a Hist-3, que são
expressas por genes próprios. São mais abundantes na saliva
secretada pela parótida, mas também são produzidas pelas
glândulas submandibulares. Várias atividades biológicas, in
vitro, foram descritas para as histatinas, como a manutenção
da integridade da superfície dos dentes, a indução de liberação
de histamina, a inibição de proteases10,35,36,41 e a inibição do
crescimento bacteriano43. A Hist-5, derivada da Hist-3, causa
mudança estrutural da parede celular e induz a liberação de
potássio e ATP. Os resultados demonstraram que a Hist-5 é o
membro mais potente no combate a espécies patogênicas de
Candida sp., pois inibe a respiração mitocondrial e a formação de espécies reativas de oxigênio nesse gênero de fungo.
Portanto, as histatinas apresentam potencial terapêutico
Revista de Odontologia da UNESP
contra agentes causadores da candidose bucal35,41. A Hist-5
não age somente sobre as mitocôndrias de C. albicans, mas
atua também em mitocôndrias de mamíferos41. Interage
com a membrana externa dessa organela, alterando a sua
permeabilidade, levando à liberação de citocromo c e induzindo, dessa forma, a ativação da via de apoptose41. As
defensinas são peptídeos, relativamente ricos em arginina,
não glicosilados, com seis resíduos de cisteína, o que as torna
capazes de formar três pontes dissulfeto, intramoleculares.
Nos humanos, já foram identificadas seis α-defensinas e três
β-defensinas. As três β-defensinas (hBD-1, hBD-2 e hBD‑3)
são expressas no epitélio oral, nas glândulas salivares ou
nos queratinócitos bucais e têm atividade antimicrobiana de
amplo-espectro - matam os microrganismos pela formação
de microporos em suas membranas. A α-defensina (HNP-1),
a hBD-1 e a hBD-2 são encontradas na saliva humana. As
glândulas contribuem pouco para a produção de defensinas
salivares, que derivam das células epiteliais, dos neutrófilos,
macrófagos, monócitos e células dendríticas 4,12,13,36,42. A
hBD-1 e a hBD-2 são ativas contra bactérias Gram-negativas
e possuem atividade limitada para as bactérias Gram-positivas. A hBD-3 age contra bactérias Gram-positivas. Todas
as β-defensinas atuam, ainda, sobre micobactérias, fungos
e vírus envelopados, inclusive sobre o HIV12,14. A HNP-1,
quando encontrada em grande concentração, indica condição
inflamatória na cavidade bucal18,31. As defensinas aumentam
o recrutamento e a atividade fagocítica de neutrófilos pela
estimulação da degranulação de mastócitos e pela produção de IL-8 pelas células epiteliais4. As defensinas podem
atuar como elo entre a imunidade inata e a adaptativa. Por
exemplo, a HNP-1 e a HNP-2 são quimioatraentes para
linfócitos T e as α e β-defensinas, para células dendríticas imaturas4. Dessa forma, as defensinas atuam lisando
diretamente os microrganismos e ativando a defesa de
longa duração - a imunidade adaptativa4,12,18,35. Catelicidina
(hCAP18/LL-37): é um peptídeo antimicrobiano encontrado
no epitélio bucal e na saliva, derivado dos neutrófilos e das
glândulas salivares. Para o hCAP18, o precursor de LL-37,
não foram descritas atividades biológicas. Porém, a ativação
de hCAP18 resulta na liberação de LL-37, polipeptídio contendo 37 aminoácidos da porção C-terminal, o qual possui
amplo espectro antimicrobiano4,13,33,36,50.
Estaterina: é uma pequena fosfoproteína ácida encontrada na saliva, secretada pelas glândulas sublingual
e submandibular e, provavelmente, codificada por gene
relacionado com as histatinas10. A função da estaterina é a
inibição primária e a secundária da precipitação dos sais de
fosfato de cálcio, da solução supersaturada da saliva bucal
e de glândulas salivares. Dessa forma, a estaterina não age
sobre as bactérias salivares e sim em bactérias ligadas à
superfície de hidroxiapatita16.
VEGh, proteína da glândula de Von Ebner: é secretada pelas glândulas Von Ebner, pertence à superfamília da
2006; 35(4)
Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na saliva humana
lipocalina e foi descrita, originalmente, como a proteína
responsável pela percepção do paladar amargo. A VEGh
pode agir como inibidora de cisteína proteinase, como um
produto da peroxidação do estresse-oxidativo induzido nos
macrófagos e, devido à sua atividade de nuclease, pode
atuar como agente antiviral, inibindo a replicação de ambos
os vírus de RNA e DNA. Por estar presente na saliva, nas
lágrimas e no sêmen, é provável que a função principal da
VEGh seja a de agente antiviral35.
SLPI: a proteína inibidora de serina proteinase foi isolada pela primeira vez de secreções respiratórias e apresenta
atividade antimicrobiana e antiviral. A SLPI é secretada
por várias glândulas, tais como: submandibular, sublingual,
parótida e salivares menores35.
TIMP-1: Inibidor tecidual de metaloproteinases. As
enzimas metaloproteinases de matrix (MMP) estão envolvidas, em condições normais, na remodelagem e na reposição
do tecido periodontal. A atividade das MMP é usualmente
regulada por inibidores endógenos - por exemplo, os
TIMP(s), que se ligam especificamente aos sítios ativos das
enzimas, mantendo o equilíbrio entre a degradação e a regeneração da matrix extracelular. Os TIMP(s) são proteínas
que apresentam baixos pesos moleculares, secretados por
vários tipos celulares e encontrados na maioria dos fluidos
e tecidos corpóreos19,35. O TIMP-1 secretado na saliva pelas
glândulas parótidas e submandibulares atua no controle
de doenças inflamatórias35. Na saliva de indivíduos com
a região periodontal saudável, o TIMP-1 é encontrado em
concentrações mais altas do que em pacientes com região
periodontal inflamada19,22,35. A bactéria Porphyromonas
gingivalis, um dos agentes responsáveis pela periodontite
crônica, degrada o TIMP-1, contribuindo para a destruição
do tecido periodontal22.
Quitinase: encontrada na saliva, é derivada das glândulas
parótidas, submandibulares, sublinguais e palatina. A quitina, polímero do monossacarídeo N-acetilglucosamina, está
presente em plantas, leveduras e fungos. A quitinase humana
salivar protege as células epiteliais da cavidade bucal contra
a colonização de patógenos, que possuem quitina, principalmente leveduras e fungos, como Candida albicans. Na
saliva de pacientes com periodontite, foram determinados
níveis elevados de quitinase quando comparados com os de
indivíduos saudáveis. Após o tratamento da doença periodontal, os níveis de quitinase decresceram, sugerindo que a
expressão dessa proteína possa ser regulada por mediadores
inflamatórios35,69,70.
Calprotectina: inibe o crescimento microbiano por
meio da competição pelo zinco. A calprotectina salivar é
proveniente do fluido crevicular gengival e da superfície do
epitélio bucal. Os níveis elevados de calprotectina sugerem
a presença de foco inflamatório. A expressão de calprotectina pelas células inflamatórias (granulócitos, monócitos
e macrófagos) parece proteger as células epiteliais da
257
ligação e da invasão por patógenos, como foi descrito para
­Porphyromonas gingivalis35,38.
Cromogranina A-similes IR (CgA-similes IR): Presente na saliva evidenciando peso molecular de 47 kDa.
O aumento de sua concentração está relacionado com o
estresse agudo, como falar em público e dirigir um carro
em via-expressa. Por isso, a CgA-similes IR parece atuar
sobre o sistema simpático/adrenomedular24,34,35. Apesar de
não haver relatos com a CgA-similes IR, a vasostatina-1
(fragmento derivado da cromogranina A bovina) apresenta
atividade antibactericida contra bactérias Gram-positivas,
na concentração de micromolar, e é capaz de matar uma
variedade de filamentos celulares de fungos e leveduras29.
EP-GP: Glicoproteína extra-parotídea. Por apresentar
afinidade pela hidroxiapatita, ajuda na formação da película
dental e apresenta outras propriedades, como adesão aos
microrganismos, desempenhando um papel de proteção e facilitando a eliminação das células do epitélio de mucosa35.
Componente da imunidade
adaptativa na saliva
As imunoglobulinas salivares são capazes de se ligar à maioria dos microrganismos presentes na saliva,
apresentando, assim, amplo espectro de defesa, o que as
difere das imunoglobulinas séricas, que possuem afinidade
restrita36. A IgA é considerada a classe de imunoglobulina
mais importante da imunidade passiva11,26,32,43,53 por estar
presente na saliva, nas lágrimas, no colostro, nos fluidos
gastrintestinais, nas secreções bronco-nasais e na urina32,
ou seja, é a imunoglobulina mais abundante no organismo,
sendo encontrada em todos os tecidos mucosos. Por dia são
produzidos cerca de 66 mg.kg-1 de IgA32. A saliva possui,
ainda, as imunoglobulinas das classes G e M26.
IgA e IgM são produzidas pelas células plasmática
que estão situadas no tecido conjuntivo subepitelial ao
redor dos ductos intralobulares das glândulas salivares
maiores e menores59. São ótimas aglutinadoras e, por isso,
estão presentes nos tecidos de mucosa e nas secreções. O
principal componente do SIA, presente na saliva, é a imunoglobulina da classe A secretora (S-IgA), encontrada na
forma dimérica11. Já a IgM, primeira classe de imunoglobulina produzida na resposta imune, é secretada na forma
pentamérica. Por isso, ambas as imunoglobulinas, A e M,
contêm um polipeptídio adicional, ligado às porções Fc por
pontes dissulfeto, denominado de cadeia J, que serve para
estabilizar os complexos multiméricos. Após secreção no
fluido intersticial, as imunoglobulinas são capturadas pelas
células acinares e do ducto das glândulas salivares e, subseqüentemente, secretadas na saliva63. As glândulas salivares
menores secretam cerca de quatro vezes mais IgA do que
as glândulas parótidas9. As células epiteliais de mucosa
expressam na superfície baso-lateral receptores poli-Ig
258
Mizobe-Ono et al.
que se ligam firmemente às imunoglobulinas diméricas da
classe A e às pentaméricas da classe M que foram secretadas
localmente. Após a ligação, a IgA e a IgM são transportadas
seletivamente do lado apical do epitélio da mucosa para o
lúmen do órgão pelo mecanismo de transcitose26,32. A IgA é
liberada pela clivagem proteolítica do receptor poli-Ig, que
está ligado covalentemente à sua estrutura. Parte do receptor,
denominado componente secretório, permanece associado
com a IgA dimérica, formando a imunoglobulina da classe
A secretora (S-IgA) e tornando-a resistente à proteólise32.
Já a IgM não é resistente à degradação proteolítica43, pois
não possui esse componente secretório.
As principais funções desempenhadas pela S-IgA
incluem: formação de barreira contra microrganismos,
principalmente vírus, toxinas e outros antígenos; aglutinação de microrganismo; bloqueio das adesinas bacterianas
que se ligam ao receptor da célula epitelial; ação sinérgica
pela junção com os outros componentes antimicrobianos
do SII; neutralização de vírus dentro de células epiteliais
através da transcitose; excreção de antígenos da camada
subepitelial, também pelo mecanismo de transcitose, nas
secreções; promoção da fagocitose e da citotoxidade celular
dependente de anticorpo; e ativação da Via Alternativa do
Sistema Complemento. Em contraste com a IgA sérica,
a S-IgA não desempenha função de opsonina. A S-IgA
é capaz de inibir a “cascata” da Via Clássica do Sistema
Complemento, mesmo após ter sido ativada pela IgG. Recentemente foi demonstrado que a S-IgA pode ser secretada
pelos linfócitos B1 e B. Os linfócitos B1 são encontrados
na cavidade peritoneal e participam da resposta Imune
Inata, pois são T-independentes. Já os linfócitos B dependem das citocinas liberadas pelos linfócitos T auxiliares e,
portanto, estão envolvidos na Resposta Imune Adaptativa.
Os B1 são responsáveis pela secreção de 25% das S-IgA,
que reconhecem bactérias comensais, enquanto os linfócitos B encontrados nos centros germinativos dos tecidos
linfóides associados à mucosa (MALT) secretam 75% de
S-IgA envolvidas no reconhecimento de exotoxinas40. A
Imunoglobulina da Classe A tem duas subclasses: IgA1 e
IgA2. A distribuição dessas subclasses varia nos diferentes sítios de mucosa. A IgA2 predomina (60%) no trato
gastrintestinal; a IgA1, nas glândulas salivares (60-80%)
e nos tecidos linfóides associados às glândulas salivares
e nasais - NALT (90%)17. As duas subclasses diferem pela
ausência, na molécula da IgA2, da seqüência de 13 aminoácidos na região da dobradiça. Essa diferença pode explicar
a resistência da IgA2 contra a ação de proteases bacterianas
tais como: Streptococcus mutans, Neisseria meningitidis
e Haemophilus influenzae32. A IgA tem a capacidade de
inibir várias enzimas e retardar a colonização bacteriana,
mesmo nos primeiros estágios, nas superfícies dentais da
cavidade bucal74. Em pacientes com cáries inativas, foram
observadas concentrações de IgA salivar significativamente
Revista de Odontologia da UNESP
mais altas do que nos pacientes com lesões de cáries ativas9.
A produção de S-IgA pode estar relacionada com o tipo de
HLA de classe II. Por exemplo: indivíduos que expressam
HLA-DR4 apresentam IgA salivar de baixa afinidade para
o Streptococcus mutans. A possível explicação para esse
fato seria que os alelos do HLA-DR4 possuem, em sua
fenda, aminoácidos que se ligam fracamente aos peptídeos
antigênicos dos S. mutans, induzindo uma resposta imunológica ineficaz72. Baixos títulos de S-IgA e IgM salivares são
associados com o aumento de risco de infecções nos tratos
respiratórios superiores. Estudos mostram que o efeito de
exercícios físicos está associado com o aumento de risco de
doenças respiratórias devido à redução dos níveis de IgA1,
mas não de IgA2 nas secreções de mucosa17. A quantidade
de S-IgA secretada varia de acordo com o desenvolvimento
ontogenético do indivíduo. Por exemplo, ao nascimento, os
níveis de S-IgA são indetectáveis, porém há um aumento
contínuo até os 7 anos de idade, permanecendo constante da
puberdade à idade adulta e decaindo na senilidade. Durante
o estágio de deficiência de S-IgA, a IgM desempenha papel
importante na proteção da cavidade bucal, principalmente de
neonatos17. Não há relatos de diferenças de níveis de S-IgA
entre os gêneros28.
A IgG na saliva pode ser produzida localmente por uma
minoria de plasmócitos provenientes do soro, ou, ainda,
chegar à cavidade bucal pelo fluido crevicular por meio do
sulco gengival, ou ser derivada do soro por difusão quando
ocorre inflamação local ou lesão do tecido epitelial17,26,43. As
imunoglobulinas da classe G são importantes na proteção
dos tratos respiratório e genital feminino17. Porém, não existe
mecanismo de transporte, nas células epiteliais de mucosa,
para que as IgG alcancem a cavidade bucal. Na saliva de
indivíduos saudáveis, observa-se, por análise pelo método
Dot-ELISA, que a IgA apresenta-se em maiores títulos,
seguida pelas IgG e IgM (manuscrito em preparação).
Micelas: são formadas por componentes pertencentes
aos dois sistemas imunes, o Inato e o Adaptativo, os quais,
juntos, desempenham funções importantes na manutenção da
homeostasia da cavidade bucal49. São descritas como estruturas globulares, com dimensão entre 100 a 500 nm, que aglutinam bactérias e participam na formação da película de esmalte. As micelas são compostas por proteínas salivares que
interagem por meio de forças moleculares, como: íon-dipolo,
íon-íon, ponte de hidrogênio, forças hidrofóbicas e forças de
van der Walls, resultando em novas estruturas protéicas com
atividades biológicas. As interações entre proteínas podem
produzir complexos homotípicos e heterotípicos. As micelas
salivares são exemplos de grandes complexos heterotípicos, pois são formadas por multicomponentes tais como:
mucinas, aglutinina, S-IgA, lactoferrina, lactoperoxidase,
amilase, proteínas ricas em prolina, estaterina e histatinas.
As interações protéicas parecem ser cálcio-dependentes. A
MUC5B, a mucina de alto peso molecular, forma micelas
2006; 35(4)
Componentes das imunidades inata e adaptativa presentes na saliva humana
seletivamente com as proteínas amilase, ricas em prolina,
estaterinas e histatinas. Porém, não interage com a MUC7, a
mucina de baixo peso molecular, e com a S-IgA. O complexo
formado por MUC7 e S-IgA na saliva aumenta o “clearence”
microbiano, protegendo a cavidade bucal da colonização por
agentes patogênicos. Normalmente, a aglutinina e a S-IgA
podem ser encontradas associadas na saliva e essa mistura
induz a agregação bacteriana. O efeito antimicrobiano do
sistema lactoperoxidase sobre Streptococcus mutans foi
aumentado com a associação da S-IgA72.
Conclusão
Como mencionado anteriormente nesta revisão, o SIA
surge nos animais providos de mandíbulas, e isso confirma
a importância da cavidade bucal para a entrada de agentes
patogênicos no organismo. Apesar da importância dessa
cavidade, poucos trabalhos foram encontrados na literatura
científica sobre imunidade de mucosa bucal, como também
sobre componentes celulares presentes na saliva. Portanto,
torna-se imprescindível o desenvolvimento de trabalhos
que elucidem as funções imunológicas desempenhadas
pelas moléculas e células salivares, pois muito contribuirão
para o conhecimento e o diagnóstico de patologias bucais
e sistêmicas.
Agradecimentos
Agradecemos ao Mestre Fabrício Kitazono de Carvalho
pela revisão e pelas sugestões do texto; à Jornalista Denise
do Carmo Mirás pela revisão ortográfica; ao MSc Eduardo
Akifumi Ono pela revisão do texto em inglês e à Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (FAPEAM) pelo
fomento aos trabalhos realizados em nosso laboratório.
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