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Linfoma de Hodgkin

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Linfoma de Hodgkin
ARTIGOS DE REVISÃO
Linfoma de Hodgkin –
Conceitos actuais
característico, constituído por estroma, linfócitos, histiócitos, eosinófilos e monócitos. Geralmente ocorre em tecido
ganglionar ou, mais raramente, em tecido extra-ganglionar,
nomeadamente a medula óssea, pulmão ou osso.
As células de Reed-Sternberg constituem apenas 1 a 2%
da população total de células1. São células linfóides, que
apresentam um núcleo multilobulado, com nucléolos eosinofílicos exuberantes. Ao contrário, as células de Hodgkin
apresentam um núcleo unilobulado. Aceita-se hoje serem
células de Reed-Sternberg, visualizadas num plano diferente, que apenas evidencia um lobo do núcleo.
Hodgkin’s lymphoma – an update
Mariana Machado*, Ana Correia**,
L. Menezes Falcão***, L. Pinto Ravara§
Resumo
A abordagem do linfoma de Hodgkin evoluíu
consideravelmente desde a primeira descrição,
em 1832, por Thomas Hodgkin, tornando-se hoje
uma das neoplasias não cutâneas com maior
taxa de cura. Neste artigo, os autores apresentam uma actualização do linfoma de Hodgkin
em termos de fisiopatologia, diagnóstico, classificação e histologia, avaliação do prognóstico
e terapêutica.
Palavras chave: linfoma de Hodgkin, quimioterapia, radioterapia.
Abstract
There has been a tremendous change in the management of Hodgkin’s Lymphoma since it was first
described in 1832 by Thomas Hodgkin. It may be
considered one of the non-cutaneous malignancies
with higher rates of cure. In this article, an updated review of the pathophysiology, classification,
pathology, treatment and prognosis of Hodgkin’s
Lymphoma is presented.
Key words: Hodgkin’s lymphoma, chemotherapy, radiotherapy.
Introdução
O linfoma de Hodgkin (LH), assim chamado porque foi
descrito pela primeira vez, em 1832, por Thomas Hodgkin,
define-se como uma neoplasia do tecido linfóide caracterizada pela presença de células de Reed-Sternberg e/ou
células de Hodgkin, inseridas num contexto inflamatório
Epidemiologia
É uma neoplasia rara, apresentando uma incidência, na
Europa e EUA, de 2 a 3 em 100 000 por ano.2
É mais frequente no sexo masculino, sendo essa diferença mais acentuada nos grupos etários pediátricos.3 Existe
também um predomínio da raça branca. Classicamente está
descrito um perfil etário bimodal (embora não seja consensual em todos os estudos epidemiológicos), com um 1º
pico na 3ª década, e um 2º pico depois da 6ª década.1
Anatomia Patológica
Aceita-se hoje a classificação histológica da OMS de
20014, que é uma modificação da classificação de Rye, que
divide o LH em dois grandes grupos: o LH Nodular de Predomínio de Linfócitos e o LH Clássico (Quadro I). Note-se
que a classificação histológica do LH deve ser efectuada no
início da doença, já que a quimioterapia e/ou radioterapia
modificam o quadro histopatológico por induzir um padrão
de deficiência de linfócitos.
O LH Nodular de Predomínio de Linfócitos ocorre em
cerca de 4-5% dos doentes.5 Predominam os linfócitos B
benignos, e apresenta células gigantes diferentes das ReedSternberg, as chamadas Linfócito e Histiócito (L&H), que
caracteristicamente apresentam núcleos multilobulados,
classicamente descritos como tendo a forma de “pipoca”
(Fig. 1). Clinicamente é o tipo histológico mais favorável.
De facto cerca de 70% dos doentes apresenta-se no está-
Quadro I – Classificação Histológica
da OMS, 19994
1. LH Nodular Predomínio de Linfócitos
2. LH Clássico
*Interna do Internato Geral do Hospital de Santa Maria
**Interna do Internato Complementar de Medicina Interna
do Hospital de Santa Maria
***Assistente Hospitalar Graduado do Hospital de Santa
Maria e Professor da FML
§
Director do Serviço de Medicina I do Hospital de Santa Maria
e Professor Catedrático da FML
Serviço de Medicina I do Hospital de Santa Maria, Lisboa
Recebido para publicação a 22.09.2003
Aceite para publicação a 17.08.2004
2.1 Esclerose Nodular
2.2 Celularidade Mista
2.3 Rico em Linfócitos
2.4 Deplecção Linfocitária
2.5 Inclassificável
Medicina Interna
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ARTIGOS DE REVISÃO
Fig. 1 – LH Nodular de Predomínio de Linfócitos. Da esquerda para a direita, esquema, fragmento ganglionar macroscópico e imagem
de microscopia óptica. A seta indica as células de Reed-Sternberg em “pipoca”. In site da Universidade de Virgínia (www.virginia.edu),
2003.09.08.
dio I/II1 aquando do diagnóstico. A forma mais comum de
apresentação é a de adenomegalias localizadas nas cadeias
cervicais, axilares ou inguinais.
O LH clássico apresenta vários tipos histológicos. O tipo
Esclerose Nodular é o mais frequente, ocorrendo em dois
terços dos doentes com LH,6 sendo mais frequente em mulheres jovens.1 Tem uma predilecção pelo mediastino anterior, sendo este o tipo histológico que condiciona frequentemente grandes alargamentos do mediastino, evidenciados por radiografia do tórax. A maioria dos doentes, cerca
de 70%,1 apresenta-se com doença limitada. Histologicamente caracteriza-se por um padrão nodular, pela presença
de bandas de colagénio e de fibrose capsular. As células
gigantes são designadas de variante lacunar, pelo facto de
ocorrer retracção do citoplasma aquando da fixação com
formol (Fig. 2). Pode dividir-se em dois subtipos: I e II (ou
tipo sincicial), tendo o último uma muito maior proporção
de células neoplásicas.
O subtipo Celularidade Mista é o segundo padrão histológico em frequência, ocorrendo em 20-25% dos doentes.4
Histologicamente, como o próprio nome indica, apresenta
uma proporção intermédia de células neoplásicas e células
reactivas (Fig. 3). Este padrão é mais frequente nos grupos
etários extremos e apresenta uma forte associação com o
vírus de Epstein-Barr (VEB).7 Também se associa ao vírus da imunodeficiência humana.8 Geralmente apresenta-se
como doença avançada, sendo frequentes os sintomas B.
O padrão Rico em Linfócitos, microscopicamente é muito difícil de distinguir do LH nodular, sendo necessário
utilizar estudos de imuno-histoquímica (Fig. 4). Também
clínicamente os dois padrões têm um comportamento muito semelhante, embora este padrão tenda a ocorrer em indivíduos mais velhos.
O padrão Depleção Linfocitária é muito raro, ocorrendo
em menos de 1% dos doentes com LH7 (Fig. 5). Clinicamente é o menos favorável, ocorrendo frequentemente em
doentes idosos, com doença sintomática e extensa. Está
também descrita uma associação à infecção pelo vírus da
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imunodeficiência humana.
Por fim, consideram-se inclassificáveis os casos em que,
por haver envolvimento ganglionar apenas parcial, por estarem disponíveis pequenas quantidades de tecido ou por
localização extra-ganglionar, a classificação se torna difícil ou impossível. No passado, esses casos eram incluidos
no subtipo celularidade mista, mas esta nova classificação
confere maior homogeneidade aos subtipos.4
O padrão imuno-histoquímico tem permitido a compreensão da etiologia das células malignas no LH. Verificamse grandes diferenças entre as células de Reed-Stenberg e
as L&H. As primeiras geralmente não apresentam marcadores de linfócitos B como o CD20 ou o CD45. Pelo contrário, apresentam frequentemente marcadores de outras
células, como o CD30 (existente em monócitos e linfócitos
T) e o CD15 (existente em granulócitos). Em contraste com
os marcadores de superfície, técnicas de PCR demonstraram a presença de genes de cadeias pesadas Ig rearranjado
nas células de Reed-Stenberg (apesar de geralmente não
sintetizarem imunoglobulinas), permitindo atribuir-lhes
uma origem B. Já as células L&H, apresentam geralmente marcadores de células B (CD20 e CD45), não apresentando o CD15 ou CD30 de outras linhagens, e apresentam
síntese própria de imunoglobulinas. Assim, alguns autores
defendem que ambos os tipos celulares derivam de células
de linhagem B (correspondendo a 98% do total de casos),9
mas em diferentes estádios de maturação.7 De referir, no
entanto, que estudos recentes apontam para a existência
de um pequeno subgrupo de LH clássico com células de
Reed-Stenberg de origem T.
Fisiopatologia
Na fisiopatologia do LH há dois aspectos importantes, a
saber: um escape da apoptose e uma diminuição da imunidade celular.
Um dos mecanismos actualmente aceites para o escape
da apoptose, é a activação do NFκB, um factor de transcrição nuclear que aumenta a expressão do oncogene bcl-2.
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Fig. 2 – LH tipo Esclerose Nodular. Da esquerda para a direita, esquema, fragmento ganglionar macroscópico e imagem de microscopia
óptica. A seta indica as células de Reed-Sternberg em “lacuna”. In site da Universidade de Virgínia (www.virginia.edu), 2003.09.08.
febre, que ocorre em cerca de 27% dos
doentes, geralmente é baixa e irregular.
Está, no entanto, descrito um padrão de
febre, o Padrão de Pel-Ebstein, que sendo raro, é virtualmente diagnóstico. Trata-se de um padrão cíclico de febre alta,
que persiste durante uma a duas semanas,
que alterna com períodos de apirexia de
igual duração.11 Podem ocorrer outros
sintomas, como o prurido, que tem pouco significado clínico;12 a clássica dor
ganglionar após ingestão de álcool, apesar de estar presente em menos de 10%
13
Fig. 3 – LH tipo Celularidade Mista. Da esquerda para a direita, esquema do gânglio e dos doentes, é muito característico.
Podemos
ainda
encontrar
queixas
de
dor
imagem de microscopia óptica. In site da Universidade de Virgínia (www.virginia.edu),
2003.09.08.
óssea associada a fenómenos compressivos e, no caso de doença torácica muito
Esse seria o primeiro elemento de uma via comum a vários
extensa, queixas respiratórias.
estímulos. De facto, várias são as formas descritas de acNo exame objectivo, o achado mais comum é a presença
tivação da via do NFκB no LH. A mais importante seria
de adenomegalias não dolorosas, com localização caracatravés do VEB. Vários dos seus antigénios têm potencial
terística nas cadeias ganglionares do pescoço, supraclaoncogénico, nomeadamente o LMP-1 por mimetizar a via
viculares e axilares.1 Pode ocorrer síndrome da veia cava
do CD40, um receptor de membrana que desencadeia uma
superior por compressão por adenomegalias mediastínicas,
cascata de reacções que terminam na activação do NFκB.
embora não seja frequente. Um exame objectivo cuidadoso
No entanto, apenas 40% dos doentes com LH clássico esdo tórax pode revelar sinais de derrame pleural. Podemos
tão associados ao VEB. Conhecem-se outros mecanismos
também encontrar hepato ou esplenomegalia. As manifesde activação do NFκB, nomeadamente a presença de mutações cutâneas são raras. Destas, a mais frequente é o eritações no seu inibidor, o IκB (que são raras), e a activação
tema nodoso.
por citocinas, como ocorre com a estimulação autócrina
Laboratorialmente, no hemograma, podemos encontrar
através da Interleucina 13.7
citopenias,14,15 particularmente em doença avançada e na
Mais recentemente, tem sido estudado o papel do c-FLIP,
histologia de deplecção linfocitária, podendo inclusivauma proteína anti-apoptótica, cuja expressão foi demonsmente ocorrer por fenómenos auto-imunes. Pelo contrário,
trada na maioria dos doentes com LH clássico.10
também podemos encontrar granulocitose16 ou trombocitose.17 Aumentos da VSE e/ou LDH associam-se a doença
avançada e sintomática.18 Numa fase limitada pode existir
Manifestações clínicas
uma elevação inespecífica da fosfatase alcalina, mas esse
Na anamnese, esperamos encontrar sintomas constituaumento também pode ser resultado de doença avançada
cionais, isto é os clássicos sintomas B de febre, suores noc4
com atingimento hepático, ósseo ou medular.19 Note-se que
turnos e perda ponderal, em cerca de 25% dos doentes. A
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Fig. 4 – LH tipo Rico em Linfócitos. Da esquerda para a direita, esquema, fragmento ganglionar macroscópico e imagem de microscopia
óptica. In site da Universidade de Virgínia (www.virginia.edu), 2003.09.08.
1989 (Quadro II). Esta classificação realça a
importância do envolvimento de áreas ganglionares e/ou extraganglionares de um ou
ambos os lados do diafragma, para diferenciar doença limitada de doença avançada.
Uma questão que frequentemente se coloca no estadiamento destes doentes consiste
em saber quando se justifica efectuar mielograma ou biopsia óssea. Uma vez que o
atingimento medular apenas ocorre em 5 a
20% à data do diagnóstico,1 e quase nunca
ocorre em jovens assintomáticos com doenFig. 5 – LH tipo Deplecção Linfocitária. Da esquerda para a direita, esquema do
ça limitada, muitos autores advogam que só
gânglio e imagem de microscopia óptica. In site da Universidade de Virgínia
deverá ser feita na doença supradiafragmá(www.virginia.edu), 2003.09.08.
tica com sintomas B, nos estádios III e IV
ou na presença de citopenias.22
Na avaliação do fígado, deve ter-se em conta que o atinpodemos encontrar um padrão de colestase não só por cogimento hepático só é considerado inequívoco na ausência
lestase intra-hepática, mas também por obstrução biliar por
de histologia, se documentadas imagens nodulares pela TC
adenomegalias porto-hepáticas. Alterações laboratoriais
ou por ecografia abdominal. Uma hepatomegalia homogémais raras são a hipercalcemia20 ou a hipoglicemia, esta úlnea isolada, ou mesmo associada a alterações das provas
tima mediada por anticorpos anti receptores de insulina.21
hepáticas, não são dados suficientes para o diagnóstico de
Relativamente aos exames imagiológicos, na radiograatingimento hepático.
fia de tórax é frequente encontrarmos alargamentos do
O atingimento esplénico só pode ser considerado se, à
mediastino, principalmente em mulheres jovens com o
palpação, se evidenciar uma esplenomegalia superior à
padrão histológico de Esclerose Nodular. Na TC torácica,
ponta de baço palpável, não sendo suficiente a documentaalém de adenomegalias mediastínicas, podemos encontrar
ção imagiológica de esplenomegalia.
derrames pleural e/ou pericárdico. Mais raramente, existem lesões do parênquima pulmonar. Deve ser feita TC
Prognóstico
abdominopélvica, no sentido de detectar adenomegalias e
É uma neoplasia com bom prognóstico. A taxa de sohepato-esplenomegalia. A RM tem interesse apenas para
brevida aos 5 anos ultrapassa os 80%. De facto, todos os
avaliar situações específicas, a saber: atingimento ósseo
doentes com LH são potencialmente curáveis, independenou compressão da medula espinhal. O principal interesse
temente da apresentação inicial.18
da cintigrafia com gálio-67 e da tomografia de emissão de
Têm sido propostos vários esquemas de estratificação
protões (PET) reside na avaliação de massas residuais após
de prognóstico, tanto na doença limitada como na doença
tratamento.
avançada. Na doença limitada estão descritos dois sistemas
de prognóstico o do grupo europeu – EORTC (Quadro III),
Estadiamento
e o do grupo alemão – GHSG18 (Quadro IV). O primeiro
O modelo de estadiamento em vigor continua a ser a clastem em conta o número de áreas ganglionares envolvidas,
sificação de Ann Arbor, com a modificação de Cotswold de
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Quadro II – Estadiamento de Ann Arbor,
com a modificação de Cotswold, 1989
Quadro III – Factores de Risco da EORTC
na Doença Limitada
I. Uma região ganglionar ou estrutura linfóide (baço, timo,
anel de Waldeyer)
II. ≥ duas regiões ganglionares, mesmo lado do diafragma
III. Atingimento ganglionar nos dois lados do diafragma
III.I. Gânglios do hilo esplénico, celíaco ou portais
III.II. Gânglios para-aórticos, ilíacos ou mesentéricos
FAVORÁVEL – todas as características:
• Estádio clínico I e II
• Menor que 3 áreas ganglionares envolvidas
• Idade < 50 anos
• VSE < 50 mm/h sem sintomas B, ou < 30 mm/h com
sintomas B
IV. Extra-ganglionar, além de E
• Relação mediastino / tórax < 0,35
Características modificadoras:
A. Sem sintomas B
DESFAVORÁVEL – qualquer característica:
• Estádio clínico II e maior que 3 áreas ganglionares
envolvidas
B. Febre, suores nocturnos, perda ponderal superior
a 10% (últimos 6 meses)
• Idade > 50 anos
X. Doença volumosa: alargamento do mediastino superior
a um terço ou adenomegalia superior a 10 cm
• VSE > 50 mm/h sem sintomas B, ou > 30 mm/h com
sintomas B
E. Um único local extra-ganglionar contíguo ou proximal
• Relação mediastino / tórax > 0,35
a idade, o valor da velocidade de sedimentação eritrocitária
e a relação entre o mediastino e o tórax. Já o grupo alemão
considera também outros factores, como o sexo e o tipo
histológico.
Na doença avançada, o modelo de prognóstico, actualmente mais utilizado, é o Índice de Hasenclever ou Índice
Internacional de Prognóstico (Quadro V). Este índice tem
7 factores de prognóstico. São eles a idade, o sexo, a presença de hipoalbuminemia ou de anemia, o estádio clínico, a presença de leucocitose ou de linfopenia. Com base
na análise de mais de 5000 doentes, este grupo chegou à
conclusão de que cada factor de prognóstico diminui 8% a
sobrevida livre de doença aos 5 anos.23
Têm sido descritos outros factores de prognóstico. Entre eles, a β2-microglobulina, cujo aumento se correlaciona
com a carga tumoral,24 a interleucina (IL) 10 e a eosinofilia
tissular que se associam a uma menor resposta ao tratamento.25 A IL-10 também se correlaciona com a sobrevida
livre de doença, com a presença de sintomas B e com a doença avançada.26 O aumento da velocidade de sedimentação eritrocitária e da lactato desidrogenase, foram também
associados a uma menor sobrevida livre de doença.18
Tratamento
O tratamento na doença localizada é diferente no LH nodular de predomínio de linfócitos e no LH clássico, sendo
semelhante para os dois tipos histológicos na doença avançada.
No LH nodular, doença limitada, preconiza-se a excisão
cirúrgica associada a radioterapia (RT) da área atingida,
podendo esta ser omitida se a excisão for completa.6 Para
212
EORTC: European Organization for the Research and Treatment
of Cancer.
este tipo histológico estão a decorrer estudos para avaliar
a eficácia do tratamento com o anticorpo monoclonal antiCD20 (rituximab), uma vez que é um antigénio de membrana frequentemente expresso pelas células L&H. Até à
data os resultados têm sido encorajadores.27
O tratamento do LH clássico, com doença limitada, era
tradicionalmente efectuado com RT em campos extensos
isolada. No entanto, a grande ocorrência de recaídas e de
morbilidade tardia tornaram esta prática mais limitada,
com excepção feita para o tratamento da doença em estádio
clínico I, com localização inguino-femoral.1 Assim, actualmente recomenda-se a utilização de terapêutica combinada
com três ciclos de quimioterapia (QT), cujo esquema standard é o ABVD, associado a RT da área envolvida.6 Numa
tentativa de diminuir os efeitos adversos, o futuro poderá
passar pelo tratamento com QT combinada isolada. Estão
neste momento a decorrer dois estudos, do grupo do Canadá e do grupo Europeu, para comparar a eficácia da QT
isolada e da associada à RT.18 Actualmente preconiza-se,
ainda, a utilização de terapêutica combinada (QT e RT) na
doença limitada.
O tratamento actualmente aceite da doença avançada é
a QT combinada, esperando-se uma resposta completa em
70 a 80% dos doentes.25 De facto, sabe-se que a associação
de RT não melhora o prognóstico na doença avançada que
apresenta remissão completa após esquemas de QT combinada. Poderá eventualmente ter algum papel se a resposta
apenas foi parcial.28
Medicina Interna
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ARTIGOS DE REVISÃO
Quadro IV – Factores de Risco da GHSG
na Doença Limitada
MUITO FAVORÁVEL – todas as características:
Estádio clínico I A
Sexo feminino
Idade < 40 anos
Histologia de predomínio de linfócitos ou esclerose
nodular
Relação mediastino / tórax < 0,35
FAVORÁVEL – todos os outros doentes
DESFAVORÁVEL – qualquer característica:
Maior que 3 áreas ganglionares envolvidas
Idade > 50 anos
VSE elevada
Relação mediastino / tórax ≥ 0,35
GHSG: German Hodgkin Lymphoma Study Group
Quadro V – Índice de Hasenclever na Doença
Avançada
1. Idade > 45 anos
2. Sexo masculino
3.Albuminemia < 40 g/L
4. [Hb] sérica < 10,5 g/dL
5. Estádio IV
6. Leucocitose (≥ 15x109/L)
7. Linfopénia (< 0,6 x109/L ou < 8% dos leucócitos)
O esquema, actualmente recomendado, é o ABVD, já
que mostrou ser superior ao MOPP em eficácia e com melhor perfil de toxicidade que o MOPP/ABV.29,30
Apesar do tratamento aceite ser o ABVD, tem havido a
procura de novos esquemas, que se pretendem mais eficazes. Um desses é o Stanford V.31 Trata-se de um esquema de quimioterapia combinada (vinblastina, adriamicina,
vincristina, bleomicina, mostarda nitrogenada e etoposido)
associada a corticosteróides, durante três meses, seguida de
radioterapia para as regiões ganglionares volumosas ou no
caso de persistirem locais de doença residual. Mostrou ter
excelentes resultados, com uma sobrevida livre de doença
aos cinco anos de 89%, e sobrevida global de 96%. Faltam
ainda estudos de comparação de eficácia e toxicidade com
o ABVD.
Outro regime alternativo, desenhado pelo grupo alemão,
é o BEACOPP.32,33 Este regime mostrou ter maior eficácia
que o COPP/ABVD, com uma maior sobrevida global aos
5 anos (88 versus 83%). O grupo alemão comparou também uma variante do BEACOPP, o BEACOPP escalado,
com aumento progressivo das doses, não se verificando
alterações significativas na sobrevida, com muito maiores
efeitos hematológicos adversos para o esquema escalado.
Está a decorrer um estudo comparativo de eficácia e perfil
de toxicidade entre o BEACOPP e o ABVD.25 São necessários estudos com um maior seguimento, para avaliar a
toxicidade do BEACOPP.
E o que fazer no caso de recaídas? Sabe-se que 5 a 10%
dos doentes são refractários ao tratamento,34 e 10 a 30%
irão sofrer recaída após remissão completa.1 Doentes que
recaem após RT isolada apresentam bons resultados com
os esquemas de QT combinada usuais.35 No entanto, cada
vez menos se utiliza RT isolada. Assim, as recomendações
actuais, em menores que 65 anos, passam pela QT em altas
doses, seguido de transplante de células estaminais.18 Esta
modalidade terapêutica tem permitido atingir sobrevidas
aos cinco anos da ordem dos 40 a 50%.36 Existem, contudo, algumas excepções a esta abordagem. Assim, nas recaídas tardias, isto é, que ocorrem após um período superior
a três anos, alguns centros preconizam o tratamento com
QT convencional, já que estes doentes mostraram ter boas
respostas.6 Um outro caso particular é o dos doentes com
recaídas após períodos superiores a um ano, em doentes
num estádio precoce, sem sintomas B, com apresentação
supradiafragmática. Estes doentes podem ser tratados com
RT, se ainda não tinham sido submetidos a RT, ou se a recaída ocorrer fora do campo de radioterapia inicial.37
Um aspecto que temos que ter sempre presente nestes
doentes é o enorme risco de efeitos secundários tardios
do tratamento (Quadro VI). O que mais nos preocupa é o
aparecimento de neoplasias secundárias. A mais frequente
é a neoplasia do pulmão,6 associada fundamentalmente à
RT, embora também tenha um risco aumentado pela QT.38
A leucemia mielóide está associada à dose cumulativa de
agentes alquilantes, sendo por isso mais frequente com o
esquema MOPP do que com o ABVD, fundamentalmente
em doentes que recaíram.6 Existe também um risco de desenvolvimento de neoplasia da mama em mulheres jovens
submetidas a RT torácica.39
Verificou-se um aumento de mortalidade cardiovascular
três vezes superior ao da população em geral.40 Este risco
parece ser sobretudo à custa da RT. A pneumonite de irradiação geralmente passa assintomática e tende a ser reversível.1 Devemos ter também presente que a irradiação
do pescoço, frequentemente, está associada ao desenvolvimento de hipotiroidismo. Não esquecer também o risco
aumentado, nestes doentes, de neoplasias da tiroideia.
A infertilidade é uma consequência frequente do tratamento do LH, tanto da RT como da QT.6 Há toda uma
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213
ARTIGOS DE REVISÃO
panóplia de outros efeitos adversos, dos quais destacamos
o clássico sinal de Lhermitte, após RT, que consiste na
sensação de choque eléctrico pela coluna, produzido pela
flexão.1
Novos tratamentos
Dos novos agentes citotóxicos que têm sido estudados,
apenas a vinorelbina e a gemcitabina, mostraram ter efeito
em doentes já submetidos a outros tratamentos, inclusivamente após QT de altas doses.35
A imunoterapia tem sido um terreno próspero para muitos estudos no tratamento de LH. Uma vez que está cada
vez mais aceite o papel patogénico do VEB, tem sido estudado o potencial da utilização de linfócitos T citotóxicos,
gerados ex vivo, específicos para o VEB. Esta estratégia
mostrou resolver os sintomas B, e ter alguma eficácia na
doença residual pós transplante de células autólogas, mas
não se mostrou eficaz na doença volumosa.41 São necessários mais estudos nesta área.
Tem sido também estudada, em modelos animais, a utilização de anticorpos monoclonais, com respostas que parecem promissoras. Entre as propostas, tem sido avaliada
a utilização de anticorpos monoclonais anti-CD30 (que,
como foi referido é, muitas vezes, expresso nas células
de Reed-Sternberg), associado ou não a radioimunoterapia.42,43 Outra proposta é a utilização de toxinas associadas
a anticorpos do tumor conjugados com anticorpos para antigénios de superfície (por exemplo o CD25, que é o receptor da interleucina 2). A associação a este último anticorpo
facilita a internalização do complexo anticorpo-toxina nas
células.44 E, ainda, a utilização de anticorpos biespecíficos,
para antigénios de células tumorais (mais uma vez o CD30),
bem como para antigénios de células do sistema imunitário (como o CD28 expresso pelas células T, por exemplo),
numa tentativa de aumentar a morte de células tumorais
mediada pelo sistema imunitário do hospedeiro.45
Seguimento
Por fim, deixamos umas breves considerações quanto ao
seguimento destes doentes.
A regularidade das consultas devem ser, inicialmente,
cada 3 meses durante 2 anos; nos 3 anos seguintes, pode
ter uma frequência semestral, para depois passar a anual.
Em todas as consultas deve ser feito um exame objectivo dirigido para a presença de adenomegalias periféricas
palpáveis, hepatomegalia e esplenomegalia. Deve também
ser palpada a tiroideia, se tiver havido irradiação do pescoço. A avaliação laboratorial deve incluir o hemograma
completo e a determinação da fosfatase alcalina. Deve ser
realizada radiografia do tórax, que, ao fim de dois anos,
pode ser feita apenas cada duas consultas.
Anualmente, deve ser pedido o doseamento da TSH (se
RT da tiroideia), uma mamografia (dez anos após o diagnóstico ou aos 40 anos de idade, o que vier primeiro), um
214
Quadro VI – Efeitos Tardios do Tratamento
Neoplasias secundárias: pulmão, leucemias, mama,
linfomas não Hodgkin
Cardiovasculares: doença coronária, valvulopatias,
pericardite constritiva
Pulmonares: pneumonite de irradiação
Endócrinos: hipotiroidismo
Infertilidade
Outros: sinal de Lhermitte, cáries dentárias, alopecia
esfregaço Papanicolau e imunização anti-influenza.
Alguns centros preconizam também a imunização anti-S.
pneumoniae, cada seis anos, devida à diminuição da imunidade celular.
Abreviaturas
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina
BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona
COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, prednisona,
procarbazina, doxorrubicina, bleomicina, vinblastina
MOPP: mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina,
prednisona
MOPP/ABVD: mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina, vinblastina
Bibliografia
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