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Prevenção da pré-eclâmpsia baseada em evidências

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Prevenção da pré-eclâmpsia baseada em evidências
Revisão sistematizada
Prevenção da pré-eclâmpsia
baseada em evidências
Evidence-based prevention of pre-eclampsia
Melania Maria Ramos Amorim1
Alex Sandro Rolland Souza2
Palavras-chave
Hipertensão
Gravidez
Complicações na gravidez
Pré-eclâmpsia/prevenção & controle
Fatores de risco
Keywords
Hypertension
Pregnancy
Pregnancy complications
Pre-eclampsia/prevention & control
Risk factors
Resumo
As síndromes hipertensivas representam uma das alterações que ocorrem com
mais frequência na gravidez, encontrando-se entre as principais causas de morte materna e perinatal no mundo.
A identificação de pacientes de risco para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia, seja por fatores associados ou por
testes preditores, seguindo-se de intervenções profiláticas, poderia prevenir ou retardar a apresentação clínica da
doença ou até mesmo reduzir sua gravidade. Realizou-se revisão da literatura baseada nas evidências disponíveis,
com o objetivo de descrever as peculiaridades dos métodos preventivos para pré-eclâmpsia. Atualmente, não
há estratégias preventivas eficazes que possam ser utilizadas para todas as gestantes, porém há um papel para
a aspirina e para o cálcio em gestantes com risco aumentado de pré-eclâmpsia. O cálcio também parece efetivo
quando usado em populações com baixa ingestão desse elemento.
Abstract
Hypertensive syndromes are one of the most frequent complications
of pregnancy, and they represent an important cause of maternal and perinatal death around the world.
Identification of patients at risk for developing preeclampsia by clinical factors or predictive tests, followed by
prophylactic interventions, could prevent or retard the clinical presentation of disease or reduce its severity. A
review of literature based on current evidences was performed with the objective of describing characteristics
of preventive methods for pre-eclampsia. Nowadays, no effective strategies for preventing pre-eclampsia in all
pregnant women, but aspirin and calcium, have a role in high risk women. Calcium also seems effective when
used in population with low ingestion of calcium.
1
2
Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas (Unicamp) – Campinas (SP), Brasil; professora da pós-graduação em Saúde MaternoInfantil do IMIP – Recife (PE), Brasil
Pós-graduando (doutorado) em Saúde Materno Infantil do IMIP; coordenador da Residência Médica em Medicina Fetal do IMIP – Recife (PE), Brasil
Amorim MMR, Souza ASR
Introdução
A pré-eclâmpsia acomete aproximadamente 5 a 7% das
gestações, sendo a maior causa de morbimortalidade materna e
perinatal em todo o mundo1 (D). Estudos sugerem o envolvimento
de fatores imunogenéticos na fisiopatologia da pré-eclâmpsia.
Aventa-se uma possível implicação do gene da síntese do óxido
nítrico e do sistema Human leucocyte antigen (HLA), resultando
em uma resposta imunológica materna anormal ao trofoblasto,
determinando a má-adaptação placentária. Assim, foi sugerido um
modelo de fisiopatogenia da pré-eclâmpsia que admite deficiência
na invasão trofoblástica nas artérias espiraladas maternas, levando
à reduzida perfusão na unidade fetoplacentária. A má-adaptação
placentária desencadeia lesões endoteliais que são responsáveis
pela secreção de fatores ativadores do endotélio vascular na
circulação materna, causando a pré-eclâmpsia2 (D).
Na tentativa de prevenir a pré-eclâmpsia, várias intervenções
profiláticas foram sugeridas para atuarem sobre os mecanismos
fisiopatológicos objetivando retardar a apresentação clínica da
doença ou, até mesmo, reduzir sua gravidade.
Diversos estudos foram realizados com o objetivo de avaliar estratégias efetivas para reduzir tanto a incidência como
a gravidade da pré-eclâmpsia. Entretanto, a prevenção ideal
ainda não foi encontrada e alguns grupos de pacientes de alto
risco poderiam se beneficiar com essas medidas2 (D). Sugeremse algumas medidas que podem eventualmente trazer algum
benefício, porém ainda não há evidências para a sua utilização
em larga escala e a efetividade de várias dessas medidas não foi
demonstrada em ensaios clínicos randomizados. Essas intervenções
incluem dieta com restrição de proteína ou sal, repouso, exercícios, suplementação com zinco, cálcio, magnésio, ácido fólico,
vitaminas antioxidantes (C e E), óleo de peixe ou outras fontes
de ácidos graxos, aspirina, heparina, heparinas de baixo peso
molecular e drogas anti-hipertensivas, as quais serão discutidas
a seguir e encontram-se sumarizadas no Quadro 1.
Desta forma, realizou-se esta revisão com o objetivo de descrever
os principais métodos utilizados para prevenir a doença, baseando-se
nas evidências científicas correntemente disponíveis na literatura
e incluindo níveis de evidências e graus de recomendação. Foram
pesquisados os bancos de dados Medline/Pubmed, Lilacs/SciELO
e a Biblioteca Cochrane para pesquisa das melhores evidências
clínicas. Utilizaram-se os seguintes descritores para pesquisa, na
língua portuguesa e inglesa: pré-eclâmpsia, eclâmpsia, hipertensão,
pré-eclâmpsia/prevenção, ensaios clínicos e metanálise.
Cálcio
Os grandes ensaios clínicos sobre suplementação de cálcio
para prevenção da pré-eclâmpsia evidenciam resultados discrepantes. A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um ensaio clínico com 708 gestantes que foram recrutadas para ingestão de 1,5 g de cálcio ou placebo, com idade
gestacional inferior ou igual a 20 semanas. Não se observou
diferença estatisticamente significativa quanto à frequência
de plaquetopenia, nível de urato sérico, relação proteínas e
creatinina na urina e a incidência de proteinúria3 (A).
Quadro 1 - Estratégias para prevenção da pré-eclâmpsia
Estratégia preventiva
Resultado
Recomendação
Dieta e exercícios
Repouso
Restrição de proteína ou sal
Suplementação com zinco e magnésio
Suplementação com óleo de peixe ou outras
fontes de ácidos graxos
Não reduz
Reduz
Não reduz
Não reduz
Evidência insuficiente
Evidência insuficiente
Evidência insuficiente
Não recomendada
Grau de
recomendação
A
A
A
A
Não reduz
Evidência insuficiente
A
Reduz a pré-eclâmpsia nas populações de alto risco e com
dieta pobre em cálcio; sem efeito no prognóstico perinatal
Reduz
Reduz em 17% a incidência de pré-eclâmpsia em
gestantes de risco; reduz em 14% a morte fetal ou
neonatal
Reduz a frequência de pré-eclâmpsia em mulheres com
doença renal e trombofilias
Não reduz
Reduz o risco de desenvolver hipertensão grave pela
metade, mas não o risco de pré-eclâmpsia
Não reduz
Não reduz
Não reduz
Recomendada para gestantes de risco ou
de comunidades com dieta pobre em cálcio
Evidência insuficiente
Suplementação com cálcio
Ácido fólico
Aspirina em baixas doses
Heparina e heparina de baixo peso molecular
Vitaminas antioxidantes (C e E)
Drogas anti-hipertensivas em mulheres com
hipertensão crônica
Uso de diuréticos
Progestágenos
Alho
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FEMINA | Janeiro 2009 | vol 37 | nº 1
Recomendada para gestantes de risco
Evidência insuficiente. Recomendada em
gestantes com síndrome antifosfolípide
Não recomendadas
Como prevenção não há evidência para a
sua recomendação
Evidência insuficiente
Evidência insuficiente
Evidência insuficiente
A
B
A
B
A
A
A
A
A
Prevenção da pré-eclâmpsia baseada em evidências
Outro grande ensaio clínico desenvolvido pela OMS, envolvendo 8.325 gestantes normotensas com dieta pobre em
cálcio, observou redução significativa da hipertensão gestacional
grave (RR=0,71; IC95%=0,61-0,82) e eclâmpsia (RR=0,68;
IC95%=0,48-0,97) no grupo que recebeu suplementação com
1,5 g/dia de cálcio, sem diferenças sobre a mortalidade materna
e neonatal4 (A).
A Biblioteca Cochrane apresenta uma revisão sistemática
de ensaios clínicos que compararam a ingestão de cálcio com
placebo, sendo incluídos 12 estudos de boa qualidade com
15.206 gestantes. Observou-se redução do risco de hipertensão
(RR=0,70; IC95%=0,57-0,86) e de pré-eclâmpsia (RR=0,48;
IC95%=0,33-0,69) com a suplementação de cálcio quando
comparado ao placebo. O efeito foi maior nas gestantes de alto
risco (RR=0,22; IC95%=0,12-0,42) e naquelas que apresentavam deficiência de cálcio (RR=0,36; IC95%=0,18-0,70).
Também foi observada significativa redução do risco de desfecho
composto “morbidade materna grave/morte materna”, em torno
de 20% (IC95%=35 a 3%) entre as mulheres que receberam
cálcio, apesar de não ter ocorrido redução significativa dos casos
de pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia e admissão em Unidade de
Terapia Intensiva. Não foram relatados efeitos colaterais, nem
registrados efeitos perinatais benéficos5 (A).
Assim, a suplementação de cálcio associou-se à redução
da hipertensão e da pré-eclâmpsia em pacientes de alto risco
e que apresentavam dieta pobre em cálcio, sem efeito sobre a
morte fetal e neonatal. Com base nesses dados, recomenda-se
suplementação de cálcio à gestantes de alto risco e comunidades
que ingerem baixa quantidade desse nutriente, sendo ainda
necessários novos estudos5 (A).
Agentes antioxidantes
Agentes antioxidantes também têm sido propostos para
a prevenção da pré-eclâmpsia. Realizou-se um ensaio clínico
com 100 gestantes de alto risco, utilizando-se 1UI de vitamina
C e 400 UI de vitamina E, comparado com um Grupo Placebo. Não se observou diferença estatisticamente significativa
quanto ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia nos dois grupos.
Os próprios autores do estudo ressaltam o pequeno tamanho
amostral6 (A).
Encontra-se disponível na Biblioteca Cochrane uma revisão sistemática com o objetivo de determinar a eficácia e
segurança dos agentes antioxidantes (vitamina C e E, isoladas
ou combinadas) utilizados para prevenção da pré-eclâmpsia.
Incluíram-se 10 estudos com 6.533 gestantes, dos quais
cinco foram considerados de alta qualidade. Não se verificou
diferença estatisticamente significante entre o grupo que utilizou agentes antioxidantes e o controle para o surgimento de
pré-eclâmpsia (RR=0,73; IC95%=0,51-1,06), pré-eclâmpsia
grave (RR=1,25; IC95%=0,89-1,76), nascimentos pré-termo
(RR=1,10; IC95%=0,99-1,22), recém-nascidos pequenos para a
idade gestacional (PIGs) (RR=0,83; IC95%=0,62-1,11) ou morte
neonatal (RR=1,12;IC95%=0,81-1,53). Entretanto, gestantes
do grupo de agentes antioxidantes relataram mais frequência de
dor abdominal no final da gravidez (RR=1,61; IC95%=1,112,34), mais necessidade de terapia anti-hipertensiva (RR=1,77;
IC95%=1,22-2,57) e de admissão hospitalar por hipertensão
durante a gestação (RR=1,54; IC95%=1,00-2,39). Concluiu-se
que não há indícios que favoreçam a suplementação com antioxidantes de rotina durante a gravidez com a finalidade de reduzir
o risco de pré-eclâmpsia ou suas complicações7 (A).
O estudo VIP envolveu 2.410 gestantes de risco para préeclâmpsia, randomizadas para utilização de 1 g de vitamina C e
400 UI de vitamina E, sendo comparadas com o Grupo Placebo.
Não houve diferença estatisticamente significativa quanto à
incidência de pré-eclâmpsia (RR=0,97; IC95%=0,80-1,17).
Entretanto, observou-se mais frequência de recém-nascidos com
baixo peso no grupo de gestantes que utilizaram antioxidantes
(RR=1,15; IC95%=1,02-1,30), sem diferença quanto à frequência
de recém-nascidos PIGs8 (A). Uma análise post hoc desse estudo
revelou alguns achados inesperados, como mais frequência de
hipertensão gestacional, terapia com sulfato de magnésio, terapia
anti-hipertensiva intravenosa e uso de corticosteroides entre
as mulheres que receberam vitaminas C e E9 (A). Também foi
observado maior risco de natimortos depois da 24ª semana entre
as usuárias de vitaminas C e E em relação ao placebo (1 versus
0,5%, RR=2,7; IC95%=1,02-7,14).
No Brasil foi desenvolvido um ensaio clínico com 707 gestantes com hipertensão crônica entre 12 e abaixo da 20ª semana de
gravidez. As pacientes foram randomizadas para tratamento com
1 g/d de vitamina C e 400 UI/d de vitamina E, comparando-se com
um Grupo Placebo. Não se observou diferença estatisticamente
significativa na frequência de pré-eclâmpsia e outros desfechos,
de acordo com a utilização de agentes antioxidantes (RR=0,87;
IC95%=0,61-1,25)10 (A). Essas publicações, ainda não incluídas
na revisão sistemática, reforçam os resultados da meta-análise
original de que não há indicação para uso de antioxidantes para
prevenção da pré-eclâmpsia na prática clínica7 (A).
Agentes antiplaquetários
Baseando-se na fisiopatologia da pré-eclâmpsia com anormalidades da coagulação e alteração da relação tromboxane
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Amorim MMR, Souza ASR
A2 e prostaciclina, diversos estudos randomizados investigaram
os efeitos de baixas doses de aspirina (50 a 150 mg/d) para sua
prevenção. Desta forma, uma revisão sistemática, disponibilizada
na Cochrane, envolvendo 59 ensaios clínicos com 37.560 gestantes com risco moderado e alto para pré-eclâmpsia, sugere que a
utilização de drogas antiplaquetárias, principalmente a aspirina,
reduz em 17% o risco de desenvolver pré-eclâmpsia (RR=0,83;
IC95%=0,77-0,89), com um número necessário para tratar (NNT)
de 72 gestantes. Aspirina também foi associada à redução de 14%
das mortes fetais ou neonatais (RR=0,86; IC95%=0,76-0,98),
à pequena redução de 8% do risco de nascimentos antes da 37ª
semana de gravidez (RR=0,92; IC95%=0,88-0,97) e a 10%
de redução da incidência de recém-nascidos PIGs (RR=0,90;
IC95%=0,83-0,98)11 (A).
Foi realizada, ainda, uma análise por subgrupos das gestantes,
de médio e alto risco. Apesar de não ter sido encontrada redução
significativa do risco relativo de acordo com o risco materno,
verificou-se significativo incremento na redução do risco absoluto de pré-eclâmpsia quando se usou aspirina em gestantes de
alto risco (NNT=19), em relação às gestantes de médio risco
(NNT=119). Os autores dessa revisão concluíram que a aspirina
tem moderados efeitos para redução de pré-eclâmpsia e sua utilização deve ser considerada em mulheres de alto risco, com quem
a decisão de utilizar a medicação deve ser discutida. Ressalta-se
que apenas um dos 59 estudos incluídos comparou a heparina
com um Grupo Controle. Ainda é necessário determinar o melhor esquema terapêutico e quando iniciar a medicação, o que
poderia ser abordado por uma meta-análise de dados individuais
das mulheres incluídas nos ensaios clínicos já disponíveis11 (A).
Resultado semelhante foi encontrado em outra revisão sistemática
disponibilizada na Biblioteca Cochrane12 (A).
Uma revisão sistemática incluindo 31 ensaios clínicos de boa
qualidade e analisando os dados individuais de 32.217 gestantes
descreveu risco mais baixo para grupo de gestantes que utilizaram
algum tipo de agente antiplaquetário (aspirina, dipiridamol,
heparina ou ozagrel), de desenvolvimento de pré-eclâmpsia
(RR=0,90; IC95%=0,84-0,97), taxas mais baixas de partos inferiores à 34ª semana de gravidez (RR=0,90; IC95%=0,38-0,98) e
de gestação com complicações graves (RR=0,90; IC95%=0,850,96). Destaca-se que a maioria dos estudos incluídos utilizou
a aspirina e não houve diferenças entre gestações de risco alto
e moderado13 (A).
Sugere-se que as trombofilias associadas aos anticorpos antifosfolípides, aos anticoagulantes lúpicos e às anticardiolipinas,
além da hiper-homocisteinemia, determinam pré-eclâmpsia
grave e precoce e que a utilização da heparina profilática reduz
a incidência de pré-eclâmpsia em gestações subsequentes14 (D).
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Entretanto, essa recomendação não é baseada em ensaios clínicos
randomizados. Na Biblioteca Cochrane está disponível uma revisão
sistemática, a qual não incluiu estudo sobre o efeito da heparina
durante a gestação em mulheres com trombofilias15 (A).
Óxido nítrico
Uma revisão sistemática, disponibilizada na Cochrane, incluiu seis ensaios clínicos com 310 gestantes, comparando óxido
nítrico com placebo ou nenhuma intervenção para prevenção
de pré-eclâmpsia. Destes, quatro foram considerados de boa
qualidade. Os dados foram insuficientes para concluir sobre o
efeito do óxido nítrico na pré-eclâmpsia ou outras complicações
(RR=0,83; IC95%=0,49-1,41)16 (A).
Diuréticos
Os diuréticos são utilizados em pacientes não gestantes para
reduzir a pressão arterial e o edema, tendo sido utilizados por
alguns autores para prevenção da pré-eclâmpsia. Esta prática é
controversa, uma vez que as gestantes com pré-eclâmpsia apresentam redução do volume plasmático, podendo a utilização
desses medicamentos aumentar os riscos de efeitos adversos
para a mãe e o bebê. A Biblioteca Cochrane disponibiliza uma
revisão sistemática que incluiu cinco estudos, todos de qualidade incerta, contendo 1.836 gestantes. Os estudos compararam
diuréticos tiazídicos com o placebo ou nenhuma intervenção.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas
entre os grupos para o risco de pré-eclâmpsia, morte perinatal
e nascimento pré-termo. Os autores reforçam que não há dados
suficientes na literatura a respeito do uso de diuréticos para
prevenir a pré-eclâmpsia e suas complicações, de forma que
estes não são recomendados de rotina com esta finalidade na
prática clínica17 (A).
Progestágenos
No passado, a progesterona foi sugerida para a prevenção
da pré-eclâmpsia e suas complicações, porém não chegou a ser
utilizada na prática clínica. Uma revisão sistemática disponibilizada na Cochrane, incluindo apenas dois ensaios clínicos de
qualidade incerta com 296 gestantes, não relatou diferenças
significativas entre o grupo que utilizou o progestágeno e o
controle sobre o risco de pré-eclâmpsia, mortalidade neonatal,
nascimento pré-termo, recém-nascidos PIGs e anomalias congênitas. Uma vez que não existem evidências suficientes sobre
o efeito protetor da utilização dos progestágenos para reduzir a
Prevenção da pré-eclâmpsia baseada em evidências
incidência de pré-eclâmpsia, essas drogas não são recomendadas
para esta finalidade na prática clínica18 (A).
Alho
A sugestão de que o alho pode diminuir a pressão arterial,
inibir a agregação plaquetária e reduzir o estresse oxidativo
em pacientes não gestantes estimulou a condução de estudos
sobre os efeitos do alho na prevenção da pré-eclâmpsia e suas
complicações. Em uma revisão sistemática encontrada na Biblioteca Cochrane, a qual incluiu apenas um ensaio clínico com
100 gestantes, comparando o uso do alho com placebo, não
foram encontradas diferenças entre os grupos quanto ao risco de
desenvolver hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia. Assim, os
revisores concluíram que não existem evidências suficientes para
recomendar a utilização do alho na prática clínica19 (A).
Restrição de sal
Dois ensaios clínicos foram incluídos em uma revisão sistemática
encontrada na Biblioteca Cochrane, totalizando 603 gestantes
randomizadas para o grupo de dieta com restrição de sal versus
dieta normal. Nenhuma diferença estatisticamente significativa
entre os grupos foi observada quanto ao risco de desenvolver
pré-eclâmpsia (RR=1,11; IC95%=0,46-2,66). Sugere-se, portanto, que durante a gestação o consumo de sal pode ser feito
de acordo com a preferência da gestante20 (A).
Exercícios físicos
De acordo com uma revisão sistemática disponibilizada na
Cochrane, não existem comprovações de que o exercício previne a
pré-eclâmpsia e suas complicações. Ressalta-se que nessa revisão
foram incluídos apenas dois ensaios clínicos com 45 gestantes
que compararam o exercício aeróbico regular de intensidade
moderada à atividade física normal durante a gestação21 (A).
Novos ensaios clínicos randomizados são necessários para elucidar
essa questão. Um estudo recentemente publicado sugere que há
menos incidência de pré-eclâmpsia entre gestantes que praticam
alongamento, em relação às gestantes praticando exercício de
intensidade moderada, porém falhas metodológicas dificultam a
extrapolação de suas conclusões para a prática diária22 (A). Assim,
as evidências são insuficientes para recomendar ou contraindicar
o exercício físico com essa finalidade21 (A).
Repouso diário regular
Sugere-se que o repouso diário regular reduz o risco de
pré-eclâmpsia. Dois ensaios clínicos foram incluídos em uma
revisão sistemática encontrada na Cochrane. Ambos recrutaram
gestantes entre 28 e 32 semanas de gravidez e com risco moderado de pré-eclâmpsia. Encontrou-se redução significativa no
risco de desenvolver pré-eclâmpsia com quatro a seis horas de
repouso por dia (RR=0,05; IC95%=0,00-0,83), quando comparado à atividade normal. O repouso de 30 minutos por dia
com suplementação nutricional também foi associado à redução
do risco de pré-eclâmpsia (RR=0,13; IC95%=0,03-0,51) e é
recomendado a mulheres com risco aumentado de desenvolver
pré-eclâmpsia23 (A).
Ácido fólico
Estudo recente de coorte prospectivo com 2.951 gestantes
sugeriu que a suplementação de ácido fólico no início do segundo trimestre de gestação se associa à redução da incidência de
pré-eclâmpsia, com aumento do nível sérico de folato e diminuição do nível plasmático de homocisteína24 (B). Enfatiza-se
que esse estudo foi observacional, sendo necessários ensaios
clínicos randomizados antes de se preconizar a suplementação
de rotina de ácido fólico com essa finalidade durante o prénatal. Entretanto, o ácido fólico deve ser usado no período
periconcepcional para prevenção de malformações, de acordo
com indícios consistentes de ensaios clínicos randomizados e
meta-análises.
Recomendações
A efetividade das medidas profiláticas da pré-eclâmpsia
permanece controversa. Entretanto, diante das evidências atuais,
a administração de aspirina em baixas doses pode ser benéfica,
particularmente nas gestações de alto risco, além da suplementação
de cálcio em gestações de risco ou que tenham deficiência em
sua dieta desse elemento, além do repouso regular das gestantes
em sua residência. Essas medidas são preconizadas pelo National Institute for Health Research (NIHR), com base em revisões
sistemáticas de acurácia e efetividade associadas à modelagem
econômica25 (A). Uma síntese das principais estratégias propostas
para prevenção da pré-eclâmpsia, com o nível de evidência e o
grau de recomendação, é apresentada no Quadro 1.
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51
Amorim MMR, Souza ASR
Leituras suplementares
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