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Helena Canhão,*,** Maria José Santos,**,*** Lúcia Costa

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Helena Canhão,*,** Maria José Santos,**,*** Lúcia Costa
P R ÁT I C A C L Í N I C A
PORTUGUESAS
RECOMENDAÇÕES
UTILIZAÇÃO
T R AT A M E N T O
DE
DE
M E T O T R E X AT O
DOENÇAS
PA R A
NO
R E U M ÁT I C A S
Helena Canhão,*,** Maria José Santos,**,*** Lúcia Costa,**** Mónica Bogas,****
Ana Filipa Mourão,**,***** Pedro Machado,****** João Eurico Fonseca,*,** José António Pereira Silva,******
Ana Cordeiro,Ana Maria Rodrigues,Ana Sofia Ribeiro,António Vilar Almeida,Augusto Faustino,
Catarina Resende, Cátia Duarte, Cristina Catita, Dina Medeiros, Fátima Godinho, Fernando Alverenga Santos,
Fernando Pimentel Santos, Filipe Brandão, Graça Sequeira Munoz, Herberto Jesus, Jaime Branco, João Ramos,
Jorge Garcia, Jorge Silva, José Alberto P. Silva, José António Costa, José António Melo Gomes, José Vaz Patto,
Luís Inês, Margarida Coutinho, Margarida Cruz, Maria da Conceição Silva, Maria José Correia, Mário Bexiga,
Maura Couto, Miguel Bernardes, Miguel Sousa, Patricia Nero, Patricia Pinto, Paula Araújo, Rui André Santos,
Rui Leitão Silva, Sandra Falcão, Sandra Garcês,Teresa Bravo,Viviana Tavares,Walter Castelão
país participante promoveu reuniões com peritos
locais para elaboração de recomendações nacionais. Em Portugal, a reunião teve lugar em Óbidos
a 15 e 16 de Fevereiro de 2008. Participaram 50 reumatologistas portugueses e, após sessões para
apresentação da revisão sistematizada da literatura, discussão em grupos de trabalho e votação pelo
método Delphi, foram elaboradas as recomendações nacionais. Foi também avaliado o nível de
concordância e o potencial impacto das recomendações na prática clínica.
Resultados: As 13 recomendações nacionais para
o uso do MTX nas doenças reumáticas (incidindo
maioritariamente na artrite reumatóide (AR)) abordam: avaliação pré-terapêutica, dose óptima e via
de administração, uso do ácido fólico, monitorização de efeitos secundários, atitude perante hepatotoxicidade, segurança a longo prazo, mono versus terapêutica combinada, atitude no período
peri-operatório, durante infecções intercorrentes,
antes/durante a gravidez e após obtenção da remissão clínica da AR, rastreio e tratamento da tuberculose e papel do MTX como poupador de corticosteróides nas doenças reumáticas.
Conclusão: Apresentamos as recomendações nacionais para a utilização do MTX na terapêutica das
doenças reumáticas com aplicação na prática clínica, baseadas na evidência e integrando a experiência dos reumatologistas portugueses. As recomendações portuguesas apresentam algumas diferenças e especificidades quando comparadas com
Resumo
Objectivos: Elaborar recomendações nacionais,
baseadas na evidência, para a utilização na prática
clínica do metotrexato (MTX) na terapêutica das
doenças reumáticas.
Métodos: O projecto nacional estava integrado na
iniciativa multinacional 3E (Evidence, Expertise, Exchange) 2007-2008 que envolveu 751 reumatologistas de 17 países. Neste contexto foram seleccionadas, através de discussão e votação pelo método
Delphi, 10 questões consideradas relevantes para
o uso do MTX na prática clínica e o grupo português formulou 3 questões adicionais. Foi efectuada uma pesquisa sistematizada da literatura na
Medline, Embase, Cochrane Library e nos resumos
dos congressos EULAR e ACR 2005-2007. Os artigos
seleccionados para cada questão foram revistos de
forma detalhada e a evidência atribuída de acordo
com a classificação Oxford Levels of Evidence. Cada
*Serviço de Reumatologia, Centro Hospitalar Lisboa Norte,
Hospital de Santa Maria, Lisboa;
**Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de
Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade
de Lisboa, Lisboa;
***Serviço de Reumatologia, Hospital Garcia de Orta,Almada;
****Serviço de Reumatologia, Centro Hospitalar Alto Minho,
Ponte de Lima
*****Serviço de Reumatologia, Centro Hospitalar Lisboa
Ocidental, Hospital Egas Moniz, Lisboa
******Serviço de Reumatologia, Hospitais da Universidade
de Coimbra, Coimbra
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HELENA CANHÃO E COL.
Introdução
as internacionais recentemente publicadas e elaboradas no âmbito da mesma iniciativa.
O metotrexato (MTX) é o fármaco modificador de
doença (DMARD – disease modifying anti-rheumatic drug) de primeira escolha e o mais frequentemente utilizado na terapêutica da artrite
reumatóide (AR). É também muito prescrito
no tratamento de outras doenças reumáticas sistémicas.1,2 Apesar do seu uso generalizado e de
mais de duas décadas de experiência na prática
clínica da Reumatologia, observa-se uma grande
variabilidade na prescrição do MTX entre reumatologistas, incluindo por exemplo dose, suplementação com ácido fólico e monitorização da terapêutica.3,4 Outros aspectos ainda, como a utilização mais adequada do MTX nalgumas situações
clínicas específicas, tais como no período peri-operatório e na gravidez, estão mal documentados e não são abordados nas recomendações
existentes.5
A iniciativa 3E (Evidence, Expertise, Exchange)
em Reumatologia consiste num projecto multinacional que tem como objectivo promover a medicina baseada na evidência formulando recomendações detalhadas dirigidas para problemas clínicos.6 Ao contrário das Recomendações que são
desenvolvidas por um pequeno painel de especialistas, o projecto 3E envolve um vasto grupo internacional de reumatologistas clínicos. Esta iniciativa pretende ainda promover a epidemiologia
aplicada, divulgando e aplicando uma metodologia de investigação através da revisão sistematizada da literatura.7
O objectivo da iniciativa 3E de 2007-2008 foi elaborar recomendações práticas para a utilização do
MTX no tratamento das doenças reumáticas, integrando a evidência gerada pela revisão sistematizada da literatura com a opinião de um largo painel de peritos internacionais. As 10 recomendações que resultaram do trabalho multinacional foram publicadas recentemente. 8 Mas o mesmo
trabalho foi efectuado localmente e além das 10
questões que serviram de base a essas recomendações, o grupo português considerou pertinente, no
contexto nacional, colocar 3 questões adicionais.9
Neste trabalho apresentamos as 13 recomendações que resultaram das reuniões de consenso entre os reumatologistas portugueses. As 10 primeiras são semelhantes às internacionais, ainda que
contenham aspectos específicos considerados relevantes no âmbito português, as 3 últimas são estritamente nacionais.
Palavras-Chave: Metotrexato; Artrite Reumatóide;
Doenças Reumáticas; Recomendações; Portugal.
Abstract
Objectives: To develop Portuguese evidence-based
recommendations for the use of methotrexate
(MTX) in daily clinical practice in rheumatic disorders.
Methods: The Portuguese project was integrated in
the multinational 3E Initiative (Evidence, Expertise, Exchange) 2007-2008 where a total of 751 rheumatologists from 17 countries have participated.
Ten clinical questions concerning the use of MTX
in rheumatic diseases were formulated and the Portuguese group added three more questions. A systematic literature search in Medline, Embase,
Cochrane Library and 2005-2007 ACR/EULAR meeting abstracts was conducted. Selected articles
were systematically reviewed and the evidence was
appraised according to the Oxford Levels of Evidence. In Portugal, a national meeting was held in Obidos on February 15th and 16th, 2008, involving 50
rheumatologists who discussed and voted by Dephi
method the recommendations. Finally, the agreement among the rheumatologists and the potential
impact on their clinical practice was assessed.
Results: Thirteen national key recommendations
on the use of MTX were formulated: work-up before starting MTX, optimal dosage and route of administration, use of folic acid, monitoring, management of hepatotoxicity, long-term safety, mono versus combination therapy, management in the perioperative period, during infections, before/during
pregnancy and after clinical remission, screening
and treatment of tuberculosis and the role of MTX
as a steroid-sparing agent in rheumatic diseases.
Discussion: The Portuguese recommendations for
the use of MTX in daily clinical practice were developed, which are evidence-based and supported by
a panel of 50 rheumatologists, enhancing their validity and practical use. This project was integrated
in a multinational initiative that led to the recent
publication of ten multinational recommendations which differ from ours in some specific aspects.
Keywords: Methotrexate; Rheumatoid Arthritis;
Rheumatic Diseases; Guidelines; Portugal.
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2005 a 2007. Algumas referências adicionais foram
obtidas por pesquisa manual.
A selecção dos artigos foi efectuada aplicando
os critérios de inclusão e de exclusão previamente definidos para cada uma das questões e a sua
qualidade metodológica foi classificada de acordo
com os Níveis de Evidência do Oxford Centre for
Evidence-Based Medicine.11
Para cada questão, foram extraídos os dados relevantes e foram aplicados os testes estatísticos
adequados, incluindo effect size (ES), hazard ratios
(HR) e taxas de mortalidade standardizadas (SMR)
com intervalos de confiança (CI) de 95%. Quando
possível efectuaram-se meta-análises aplicando o
RevMan 4.2.10 e calculando odds ratios (OR) com
efeitos fixos e o risco relativo (RR) com um modelo de efeitos aleatorizado.
Após recolha da informação da literatura, foram
organizadas, em cada país, reuniões para apresentação dos dados, sessões de discussão com pequenos grupos, elaboração das recomendações e, finalmente, votação pelo método Delphi da versão
final das recomendações nacionais. A reunião portuguesa decorreu a 15 e 16 de Fevereiro de 2008 em
Óbidos e participaram 50 reumatologistas nacionais.
Internacionalmente, decorreu em Março de
2008 a última reunião dos comités nacionais com
a participação de 94 reumatologistas dos 17 países
participantes. O objectivo foi avaliar, trabalhar e
fundir as recomendações nacionais, votar através
do método Delphi e obter a versão final das 10 recomendações internacionais, a qual foi recentemente publicada.8
Nesta reunião e na reunião de Óbidos de elaboração, respectivamente, da versão final das 10 recomendações internacionais e das 13 recomendações nacionais, foram determinados o grau da recomendação de acordo com a escala Oxford Levels
of Evidence e ainda o «Nível de concordância» de
acordo com uma escala visual analógica (1=discordo em absoluto até 10=concordo totalmente).12
O potencial impacto das recomendações na prática clínica dos participantes foi também avaliado
numa escala de 1 a 10 e expressa em percentagem.
As recomendações portuguesas foram apresentadas por LC numa mesa redonda do Congresso
Português de Reumatologia, em Abril de 2008 e divulgadas através de um booklet distribuído conjuntamente com o terceiro número de 2008 da Acta
Reumatológica Portuguesa.
Neste artigo publicam-se as 13 recomendações
Material e Métodos
A iniciativa multinacional 3E 2007-2008 foi coordenada por Maxime Dougados com o apoio de 3
orientadores (Désirée van der Heijde, Claire Bombardier e Loreto Carmona) e 6 internos de Reumatologia que efectuaram a pesquisa bibliográfica
das 10 questões internacionais.8 No total, participaram activamente no projecto 751 reumatologistas de 17 países.
Na primeira reunião multinacional em Março
de 2007, onde se reuniram 87 reumatologistas dos
17 países, cada país propôs 10 questões, que depois
foram analisadas e votadas pelo método Delphi,
tendo sido por fim seleccionadas as 10 questões
clínicas consideradas mais relevantes. Na AR, os
aspectos incluídos foram: avaliação pré-terapêutica, dose óptima e via de administração, uso de
ácido fólico, monitorização, hepatotoxicidade
(também para a artrite psoriática (AP)), segurança
a longo prazo (superior a 2 anos), monoterapia versus terapêutica combinada, utilização no período
peri-operatório, atitude antes/durante a gravidez
e uso do MTX como agente poupador de corticosteróides noutras doenças reumáticas sistémicas.
As 3 questões portuguesas adicionais abordaram
o manejo do MTX após remissão clínica da AR, a
terapêutica com MTX em situações infecciosas intercorrentes e o rastreio e tratamento da tuberculose em doentes medicados com MTX. Portugal foi
representado por 5 reumatologistas (HC, MJS, LC,
JEF, JAPS). A revisão sistemática da literatura das
questões nacionais foi efectuada por 3 internos
(MB, AFM e PM).
Os internos internacionais e nacionais efectuaram a revisão sistematizada da literatura, seguindo as recomendações actualizadas da Cochrane
Collaboration.7 Cada uma das questões clínicas sofreu rephrasing de acordo com o método PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome). A população foi definida como adultos com AR, AP ou
outra doença reumática; as intervenções, comparações e resultados foram definidos de acordo com
cada questão.10 As estratégias de pesquisa e busca
foram desenvolvidas, quer internacionalmente,
quer localmente, em colaboração com bibliotecários experientes e incluíram termos para MTX, AR
e palavras-chave específicas, sem restrição de língua. Posteriormente foram pesquisados sistematicamente abstracts de artigos na Medline, Embase e Cochrane Library publicados até Setembro de
2007 e resumos dos congressos EULAR e ACR de
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nacionais para a utilização do MTX no tratamento de doenças reumáticas.
da gravidez (DIG), serologia para vírus da hepatite
B, serologia para vírus da hepatite C, serologia para
vírus da imunodeficiência humana e Radiografia
do tórax.
Deverá ser investigada a presença de insuficiência renal crónica clinicamente significativa, doença hepática crónica, fibrose pulmonar, doença hematológica clinicamente significativa, infecção
activa, neoplasia sob terapêutica, consumo de álcool superior a uma unidade por dia e incapacidade do doente para compreender os efeitos secundários da terapêutica.
Resultados
Foram identificadas um total de 18.841 referências
bibliográficas. Após selecção, pelo título ou pelo resumo, foram revistos de forma sistematizada 317
artigos (Tabela I).
As 13 recomendações nacionais estão listadas
na Tabela II, com o nível de evidência e o grau de
recomendação respectivo. O nível médio de concordância entre os reumatologistas portugueses
foi de 7,7 (5,9 a 8,6). A avaliação do impacto potencial das recomendações na modificação da prática clínica é apresentada na Figura 1.
A evidência que apoiou a elaboração desta recomendação foi extrapolada de dados sobre factores
de risco associados a toxicidade grave com MTX.
Estes dados sugerem que clearance de creatinina
Questão 1: Antes de iniciar a terapêutica com
inferior a 79 ml/min aumenta a toxicidade (pulmoMTX, qual o protocolo a aplicar (comorbilidades,
nar) grave com o MTX e que a hipoalbuminemia
avaliação social, dados clínicos, laboratoriais e
está associada a trombocitopenia induzida pelo
imagiológicos) de modo a obter uma caracterizaMTX e a toxicidade hepática e pulmonar.15-17 Por
ção basal e a excluir eventuais contra-indicações
outro lado, alterações radiológicas pulmonares,
para a utilização do MTX?
mas não nos testes de função respiratória, são preRecomendação 1: Antes do início do MTX deve ser
ditivas do desenvolvimento de pneumonite indupedido hemograma, transaminases, fosfatase alcazida pelo MTX.18-20 Outros subgrupos, que estão em
risco de exacerbação de doença hepática com o
lina, gama-glutamil transpeptidase, albumina,
MTX são doentes obesos, diabéticos e doentes com
clearance da creatinina, diagnóstico imunológico
hepatite alcoólica ou viral.21-25 As evidências dos estudos observacionais foram combinadas com a opinião dos peTabela I. Resultados da pesquisa sistematizada da literatura
ritos e com as contra-indicações para o
para cada recomendação
uso do MTX nos ensaios clínicos aleatorizados e controlados (RCTs) efectuaReferências
Artigos
dos nos últimos 15 anos: doença renal
detectadas
incluídos
significativa, doenças hepáticas, leucona pesquisa
na revisão
penia inferior a 3,0 x109/L, trombocitoRecomendação
sistematizada da
sistematizada
penia inferior a 100 x109/L, idade supe(Número e tema)
literatura (n)
da literatura (n)
rior
a 70 anos, neoplasias, gravidez ou
1. Avaliação pré-MTX
1.214
52
contracepção
inadequada, história de
2. Dose e via admin.
1.748
50
álcool
ou
toxicodependência,
infecção
3. Ácido fólico
334
9
aguda
ou
crónica
e
doença
pulmonar.
4. Monitorização
857
23
Nível de evidência da recomendação – 5.
5. Hepatotoxicidade
426
46
Grau da recomendação – D.
6. Segurança longo prazo
2.449
88
Grau de concordância – 64%.
7. Mono vs associação
6.958
20
8. Poupador corticóides
9. Peri-operatório
10. Gravidez
11. Remissão
12. Infecções
13.Tuberculose
Total
527
303
2.163
791
825
246
18.841
6
4
6
1
11
1
317
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Questão 2: Qual a melhor estratégia
em relação à dose e via de administração do MTX em doentes com AR
para optimizar uma rápida e precoce
resposta clínica e radiológica, minimizando a toxicidade?
Recomendação 2: Recomenda-se ini-
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Tabela II. Recomendações nacionais para a utilização de metotrexato na terapêutica de doenças reumáticas
Nível de
Grau da
Concordância
Recomendação
Evidência Recomendação
(0-10)
5
D
6,4
1. Antes do início do metotrexato (MTX) deve ser pedido
hemograma, transaminases, fosfatase alcalina, gama-glutamil
transpeptidase, albumina, clearance da creatinina, diagnóstico
imunológico da gravidez (DIG), serologia para vírus da hepatite B,
serologia para vírus da hepatite C, serologia para vírus da
imunodeficiência humana e Radiografia do tórax. Deverá ser
investigada a presença de insuficiência renal crónica clinicamente
significativa, doença hepática crónica, fibrose pulmonar, doença
hematológica clinicamente significativa, infecção activa, neoplasia
sob terapêutica, consumo de álcool superior a uma unidade por
dia e incapacidade do doente para compreender os efeitos
secundários da terapêutica.
2. Recomenda-se iniciar o tratamento com dose oral de MTX igual
5
D
8,3
ou superior a 10mg/semana e aumentar 5mg/mês, até 25mg, tendo
em conta o peso corporal. Se ocorrer intolerância gastrointestinal
(GI) mudar para via parentérica.
3. Recomenda-se a utilização do ácido fólico em dose semanal
1b
A
5,9
superior a 5mg (dose máxima de 35 mg/semana) em doentes com
artrite reumatóide (AR) medicados com MTX, para redução da
toxicidade GI e hepática. Não existem dados que permitam formular
recomendação relativa ao intervalo entre as tomas de ácido fólico e
MTX. O ácido folínico em baixas doses pode ser útil para redução
da toxicidade GI e hepática, mas o seu uso em altas doses não é
recomendado.
4. Recomenda-se dosear mensalmente, nos primeiros 3 meses,
5
D
7,6
transaminases, hemograma completo e creatinina sérica.
A partir daí, cada 3-4 meses, se estável. A anamnese e o exame físico
devem ser efectuados em cada visita.
5. O MTX deve ser suspenso transitoriamente ou reduzida a dose
2a
B
7,7
quando em 3 determinações consecutivas mensais as transaminases
permanecerem elevadas (superior a 2 vezes o limite superior do
normal (LSN)). Devem ser excluidas outras causas de elevação de
transaminases. O MTX pode ser reintroduzido após a normalização
das transaminases. O MTX deve ser definitivamente interrompido
se ocorrer um quadro de hepatite clínica após exclusão de outras
causas ou quando as transaminases se mantêm persistentemente
elevadas apesar da suspensão do MTX. Deve ser considerada a
realização de biopsia hepática para diagnóstico etiológico da
persistência da elevação das transaminases.
8,6
B
2b
6. A terapêutica a longo prazo com MTX parece ser segura do ponto
de vista cardiovascular e infeccioso, apesar de necessidade de
monitorização periódica e regular (sobretudo efeitos GI e hepáticos).
Não há dados que permitam emitir recomendações ou alertas
sobre a sua segurança relativamente a linfomas e neoplasias sólidas.
A
7,5
1b
7. Algumas associações de DMARDs são mais eficazes do que o MTX
em monoterapia no tratamento da AR. A possibilidade de efeitos
secundários poderá ser superior com as associações de DMARDs.
continua na página seguinte
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Tabela II. Recomendações nacionais para a utilização de metotrexato na terapêutica de doenças reumáticas
(continuação)
Nível de
Grau da
Concordância
Recomendação
Evidência Recomendação
(0-10)
1b
A
8,3
8. O MTX é eficaz como poupador de corticóides na arterite
temporal de células gigantes, polimialgia reumática, lúpus eritematoso
sistémico e dermatomiosite juvenil.
2b
B
7,6
9. Nos doentes com AR controlada e submetidos a cirurgia
ortopédica, a dose de MTX pode ser mantida no período
peri-operatório. A suspensão do MTX pode conduzir a uma
exacerbação da AR. Face à inexistência de dados, não se faz
recomendação para outro tipo de cirurgias.
10. Recomenda-se a suspensão de MTX pelo menos 3 meses antes
5
D
7,3
da concepção (homens e mulheres), durante a gravidez e o
aleitamento. Caso ocorra gravidez em mulher exposta a MTX, há
um possível aumento do risco de malformações.
11. Em doentes em remissão há pelo menos 1-2 anos, poder-se-á
5
D
8
tentar a redução gradual para a dose mínima eficaz, mantendo
vigilância clínica e radiológica. Não existem dados que suportem a
suspensão do MTX em doentes em remissão clínica.
12. Em caso de infecção grave ou infecção oportunista deve-se
4
C
8,6
suspender o MTX. Em caso de infecção da comunidade sem critérios
de gravidade não há evidência que a suspensão do MTX seja vantajosa.
13. O rastreio da tuberculose (TB) em doentes medicados com MTX
5
D
8,2
deve ser baseado na história clínica, Rx tórax e prova tuberculínica.
O tratamento da TB deve ser efectuado de acordo com as
recomendações para a população geral.
25mg, tendo em conta o peso corporal. Se ocorrer
intolerância gastrointestinal (GI) mudar para via
parentérica.
Três RCTs compararam directamente doses diferentes de MTX oral e demonstraram um efeito
dose-dependente na eficácia e na toxicidade.26-28
Uma dose inicial de 25mg/semana versus
15mg/semana foi mais eficaz, mas com tendência
para maior toxicidade GI.27 Iniciar com doses de
12,5 a 20mg/semana, por oposição a iniciar a terapêutica com doses de 5 a 10mg/semana, resultou em maior eficácia sem registo de maior toxicidade.26
Um aumento rápido na dose de 5mg/mês até
25-30mg/semana foi mais eficaz mas também causou mais efeitos adversos do que uma subida lenta da dose de 5mg em cada 3 meses.28
Em relação à via de administração, estudos retrospectivos sugeriram maior eficácia e menor toxicidade GI com a administração parentérica por
Figura 1. Classificação do impacto das recomendações
na modificação da prática clínica dos reumatologistas
participantes (expressa em percentagem numa escala de
1 (sem importância) até 10 (extremamente importante).
ciar o tratamento com dose oral de MTX igual ou
superior a 10mg/semana e aumentar 5mg/mês, até
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comparação à oral,29-30 facto que pode ser explicado pela maior biodisponibilidade da forma parentérica.31-32 O único RCT que comparou a administração de 15mg/semana de MTX subcutâneo com
oral, mostrou maior eficácia clínica mas também
maior frequência de interrupção por toxicidade
com o MTX subcutâneo, em doentes com AR inicial MTX-naïve.33 Por outro lado, em doentes com
AR refractários à terapêutica com MTX na dose de
15 a 20mg/semana associado a outro DMARD,
nem a alteração para 15mg/semana intramuscular, nem o aumento posterior da dose, resultaram
em aumento da eficácia.34
Nível de evidência da recomendação – 5.
Grau da recomendação – D.
Grau de concordância – 83%.
Nos dois estudos em que a hepatotoxicidade foi
avaliada, o ácido fólico na dose de 1mg/dia apresentou um efeito protector significativo (OR=0,17
[0,09-0,32]), independentemente da dose de
MTX.36,37
O ácido folínico diminuíu significativamente os
efeitos adversos GI e hepáticos (respectivamente
OR=0,39 [0,2-0,76] e OR=0,16 [0,09-0,29]) mas apenas quando foram utilizadas doses iguais ou inferiores a 5mg/semana.36,40-42 Adicionalmente, o ácido folínico em dose superior a 5mg/semana associou-se a um aumento significativo do número de
articulações dolorosas e tumefactas (OR=6,27
[1,64-10,90] OR=5,3 [0,03-10,58] respectivamente),
enquanto o ácido folínico em baixas doses (iguais
ou inferiores a 5mg/semana) não influenciou a actividade da doença.40,43,44
Nível de evidência da recomendação – 1b.
Grau da recomendação – A.
Grau de concordância – 59%.
Questão 3: A suplementação com ácido fólico ou
folínico é útil na diminuição da toxicidade do
MTX, sem alterar a sua eficácia terapêutica? Se
sim, qual o regime mais eficaz?
Recomendação 3: Recomenda-se a utilização do
ácido fólico em dose semanal superior a 5mg (dose
máxima de 35 mg/ semana) em doentes com AR medicados com MTX, para redução da toxicidade GI e
hepática.
Não existem dados que permitam formular recomendação relativa ao intervalo entre as tomas de
ácido fólico e MTX.
O ácido folínico em baixas doses pode ser útil
para redução da toxicidade GI e hepática, mas o seu
uso em altas doses não é recomendado.
Questão 4: Qual a melhor monitorização de segurança (clínica, laboratorial, radiológica) em
doentes sob MTX? Com que intervalo de tempo?
Recomendação 4: Recomenda-se dosear mensalmente, nos primeiros 3 meses, transaminases, hemograma completo e creatinina sérica. A partir daí
cada 3-4 meses, se estável.
A anamnese e o exame físico devem ser efectuados em cada visita.
Foi demonstrado nalguns estudos que a média e a
percentagem de elevação da transaminase glutâmica oxalacética (TGO ou AST) se correlacionavam com a gravidade das alterações histológicas na
doença hepática em doentes com AR.16,45-48 As recomendações do ACR de 1994 para monitorização
da toxicidade hepática referem 80% de sensibilidade e 82% de especificidade para detecção de fibrose/cirrose com análises de AST seriadas alteradas,
com menos custos e complicações, quando comparado com a realização de biopsia hepática.49,50
Um estudo sugeriu que a determinação apenas da
transaminase glutâmica pirúvica (TGP ou ALT) poderia detectar 90% das alterações observadas combinando os dois testes (AST e ALT).51 Pelo contrário, a fosfatase alcalina parece apresentar falsos
positivos na monitorização da hepatotoxicidade.49
Além das transaminases, a função renal deve ser
monitorizada, pois a sua degradação associa-se a
aumento da toxicidade (pulmonar) e a contagem
dos leucocitos é importante para monitorizar a to-
Uma meta-análise de nove estudos que incluiu 788
doentes com AR sugeriu que a suplementação com
ácido fólico reduzia a toxicidade GI e hepática do
MTX, sem diminuir a sua eficácia.35
Quatro estudos utilizaram o ácido fólico na dose
superior a 5mg/semana (doses de ácido fólico entre 7 e 35mg/semana) e mostraram uma redução
significativa do risco de efeitos adversos GI (OR
0,42 [0,21-0,85]),39 ao contrário do único estudo em
que foi usado o ácido fólico na dose de 5mg/semana e que não mostrou diferenças significativas.38
No entanto, após análise mais detalhada, registou-se uma protecção significativa apenas nos dois
estudos em que o MTX era usado em doses inferiores a 10mg/semana (OR=0,21 [0,07-0,69]),37,38
mas a protecção não atingiu níveis estatisticamente significativos nos dois estudos com maior número de doentes e com o MTX prescrito em doses de
14 a 18mg/semana (OR=0,61 [0,25-1,48]).36,39
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xicidade hematológica.13,52
Dispomos de menos evidências sobre a frequência mais adequada para a monitorização.
Dois estudos observacionais mostraram que o intervalo mais apropriado para detectar alterações
das enzimas hepáticas era de 30 a 60 dias e observava-se uma diminuição da frequência das alterações das enzimas hepáticas nos primeiros meses
de terapêutica com o MTX.49,53 As recomendações
do ACR de 1996 sugerem uma monitorização cada
1 a 3 meses, com uma maior frequência inicial,
quando se institui a terapêutica.54
Nível de evidência da recomendação – 5.
Grau da recomendação – D.
Grau de concordância – 76%.
0,5%, respectivamente. No entanto, a análise de
biopsias efectuadas antes do início da terapêutica
com MTX mostrou uma prevalência de 9,1% de fibrose ligeira e de 0,3% de cirrose.55
Na AP, detectou-se uma maior frequência de elevação das enzimas hepáticas e fibrose/cirrose, mas
a evidência é muito limitada.23,56-59
Na AR as evidências sugerem que a elevação das
enzimas hepáticas é frequente, mas muitas vezes
transitória, que há múltiplos achados associados
a alterações nas biopsias e que a fibrose/cirrose
induzida pelo MTX é rara.
Os peritos destacaram a importância de excluir
outros factores causais, como os anti-inflamatórios
não esteróides (AINEs), obesidade e álcool. Sugeriram ainda a referência a consulta de Hepatologia e também a realização de outras técnicas complementares de diagnóstico, para além de ponderar a biopsia hepática, em caso de persistência da
elevação das transaminases, apesar da suspensão
do MTX.
Nível de evidência da recomendação – 2a.
Grau da recomendação – B.
Grau de concordância – 77%.
Questão 5: Quais são as indicações para suspender transitoriamente (pausa), suspender definitivamente (interrupção) ou reiniciar a terapêutica com MTX em caso de alteração das provas hepáticas e em que circunstâncias está indicada a
realização de biopsia hepática?
Recomendação 5: O MTX deve ser suspenso transitoriamente ou reduzida a dose quando em 3 determinações consecutivas mensais as transaminases
permanecerem elevadas (superior a 2 vezes o limite superior do normal (LSN)). Devem ser excluídas
outras causas de elevação de transaminases.
O MTX pode ser reintroduzido após a normalização das transaminases.
O MTX deve ser definitivamente interrompido se
ocorrer um quadro de hepatite clínica após exclusão de outras causas ou quando as transaminases
se mantêm persistentemente elevadas apesar da
suspensão do MTX.
Deve ser considerada a realização de biopsia hepática para diagnóstico etiológico de persistência
da elevação das transaminases.
Questão 6: Qual a segurança da terapêutica com
MTX a longo prazo, nomeadamente cardiovascular, hepática, neoplasias e infecções?
Recomendação 6: A terapêutica a longo prazo com
MTX parece ser segura do ponto de vista cardiovascular e infeccioso, apesar de necessidade de monitorização periódica e regular (sobretudo efeitos GI
e hepáticos).
Não há dados que permitam emitir recomendações ou alertas sobre a sua segurança relativamente a linfomas e neoplasias sólidas.
Os doentes com AR apresentam um aumento da
taxa de mortalidade quando comparados com a
população geral (SMR=1,9 [1,3-28]).60 No entanto,
os doentes reumatóides sob terapêutica com MTX,
quando comparados a doentes com AR sem terapêutica com MTX, apresentaram uma taxa de mortalidade inferior (23/1.000 versus 26,7/1.000 doentes-ano) e mortalidade cardiovascular mais baixa
(HR=0,3 [0,2-0,7]), conforme demonstrado num
grande estudo prospectivo com a duração de 6
anos.61 Adicionalmente, em dois estudos caso-controlo, o MTX não constituíu factor de risco e
até reduziu o risco de doença cardiovascular
(OR=0,11 [0,02-0,56]).62-63
Numa meta-análise e em vários estudos de
Dados agrupados de 2.062 doentes reumatóides
com duração média de tratamento com MTX de
3,3 anos mostraram uma incidência cumulativa de
alterações da ALT/AST em 48,9% dos casos acima
do limite superior do normal (LSN) e em 16,8% 2
a 3 vezes o LSN.55 A terapêutica com MTX foi frequentemente mantida sem qualquer ajuste na
dose, mas a disponibilidade de dados sobre a frequência de normalização «espontânea» das transaminases é insuficiente. A percentagem cumulativa de fibrose ligeira e grave e de cirrose em 1.113
doentes com AR após um tempo médio de 4,1 anos
sob terapêutica com MTX foi de 15,3%, 1,3% e
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coorte com 5 a 12 anos de follow-up, a suspensão
do tratamento por efeitos adversos foi menos frequente com o MTX quando comparada com a dos
outros DMARDs (excepto hidroxicloroquina).64,65
Os efeitos adversos detectados com maior frequência foram os gastrointestinais e o aumento das enzimas hepáticas.65 No entanto, o risco de fibrose
grave e cirrose parece ser baixo.
A utilização a longo prazo do MTX não se associou a risco aumentado de infecções graves
(HR=0,91 [0,57-1,45]), incluindo herpes zoster
(HR=1,0 [0,8-1,3]).66,67
Embora os doentes com AR apresentem risco
aumentado de linfoma quando comparados com
a população geral, a evidência para um risco aumentado especificamente devido ao uso de MTX
não é conclusivo, porque os estudos não analisaram doentes reumatóides sem MTX como população controlo e porque também não foram ajustados para a gravidade da doença.68,69
Cinco casos clínicos sugeriram que o MTX poderia associar-se com doença linfoproliferativa secundária ao vírus Epstein-Barr, com regressão após
suspensão do MTX.70-74
Nível de evidência da recomendação – 2b.
Grau da recomendação – B.
Grau de concordância – 86%.
(RR=5,59 [2,08-15,01]).76-79 Em contraste, doentes
que falharam outros DMARDs apresentaram com
a terapêutica combinada, respostas significativamente superiores apenas no ACR20 (RR=1,85 [1,21-2,83]) e uma tendência para mais respostas EULAR classificadas como «boas» e para a remissão.80,81 Nos doentes DMARD-naïve, a terapêutica
combinada revelou uma tendência para mais respostas EULAR «moderadas» e remissão, mas apenas a resposta ACR70 foi significativamente mais
frequente (RR=2,41 (95% CI [1,07-5,44]).82-86
Relativamente à toxicidade, o MTX associado à
sulfassalazina (SSZ) e o MTX associado à leflunomida aumentou significativamente o risco de efeitos adversos gastrointestinais e hepatotoxicidade,
respectivamente, com tendência para maior número de interrupções da terapêutica por toxicidade.77,80,82,83,87,88 Em contraste, o MTX associado à SSZ
e hidroxicloroquina não aumentou o risco de interrupção por toxicidade.89
Nível de evidência da recomendação – 1b.
Grau da recomendação – A.
Grau de concordância – 75%.
Questão 8: O MTX é um fármaco eficaz como terapêutica poupadora de glucocorticóides em
doenças reumáticas inflamatórias crónicas,
como polimialgia reumática (PMR), lúpus eritematoso sistémico (LES), vasculites, polimiosite
(PM) e dermatomiosite (DM)?
Recomendação 8: O MTX é eficaz como poupador
de corticóides na arterite de células gigantes (ACG),
PMR, LES e DM juvenil.
Questão 7: Qual a diferença em termos de eficácia e toxicidade entre a monoterapia com MTX
versus a sua associação com outros DMARDs, na
terapêutica da AR? Isto é, terapêutica tripla ou
com hidroxicloroquina, leflunomida, sulfassalazina, etc…
Recomendação 7: Algumas associações de DMARDs
são mais eficazes do que o MTX em monoterapia no
tratamento da AR.
A possibilidade de efeitos secundários poderá ser
superior com as associações de DMARDs.
Uma meta-análise de dados de doentes individuais
avaliou o efeito poupador de corticosteróides com
MTX na dose de 7,5 a 17,5mg/semana versus placebo em doentes com ACG sob prednisona em altas doses.90 Os resultados após 1 ano de terapêutica com MTX, revelaram uma maior taxa de descontinuação da prednisona (HR=2,84 [95% CI 1,52-5,28]), doses cumulativas significativamente inferiores de corticosteróides e menos recorrências da
doença.
Dois RCTs na PMR também mostraram mais
descontinuações da prednisona com MTX na dose
de 10mg/semana versus placebo, significativamente menos recorrências, e tendência para menor duração da terapêutica com prednisona e redução das doses cumulativas.91,92
Os doentes com LES, em dois RCTs que avaliaram o MTX na dose de 7,5 a 20mg/semana versus
Uma meta-análise de 20 RCTs comparou na AR, a
monoterapia com MTX com a terapêutica combinada, excluindo a associação de MTX com corticosteróides e com agentes biológicos.75 As avaliações foram subdivididas para os doentes DMARD-naïve e doentes com resposta inadequada prévia
ao MTX ou a outros DMARDs. A terapêutica combinada com MTX foi superior ao MTX em monoterapia sobretudo em doentes com resposta inadequada prévia ao MTX, resultando em aumento
significativo das respostas ACR20 (RR=2,51 [1,92-3,28]), ACR50 (RR=4,54 [2,51-8,2]) e ACR70
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placebo, apresentaram de forma significativa
maior redução da dose de prednisona, menos flares cutâneos e articulares, mas mais efeitos adversos com a terapêutica com MTX.93,94
Finalmente, num estudo de coorte, os doentes
com DM juvenil descontinuaram a prednisona significativamente mais cedo e apresentaram uma
dose de prednisona cumulativa significativamente inferior com a terapêutica de associação com
MTX, mas sem benefícios adicionais na actividade da doença.95
Não foram encontrados estudos que compararam o efeito poupador de corticosteróides exercido pelo MTX com o de outros DMARDs.
Nível de evidência da recomendação – 1b.
Grau da recomendação – A.
Grau de concordância – 83%.
estudo de coorte mostrou que a utilização peri-operatória do MTX não se associou a morbilidade da ferida operatória (p=0,84) e que reduziu significativamente as agudizações da AR.99
Embora estes estudos sugiram que o MTX pode
ser mantido de forma segura no período pós-operatório de uma cirurgia ortopédica electiva, não
dispomos de estudos em cirurgias não electivas e
não ortopédicas.
Nível de evidência da recomendação – 2b.
Grau da recomendação – B.
Grau de concordância – 76%.
Questão 10: Como gerir o MTX em caso de planeamento de gravidez (em doentes do sexo masculino e feminino), durante e após a gravidez?
Recomendação 10: Recomenda-se a suspensão de
MTX pelo menos 3 meses antes da concepção (homens e mulheres), durante a gravidez e o aleitamento.
Caso ocorra gravidez em mulher exposta a MTX
há um possível aumento do risco de malformações.
Questão 9: Como manejar o MTX em doentes com
AR, no período peri-operatório, de modo a minimizar a morbilidade peri-operatória e simultaneamente manter a AR controlada?
Recomendação 9: Nos doentes com AR controlada e
submetidos a cirurgia ortopédica, a dose de MTX
pode ser mantida no período peri-operatório.
A suspensão do MTX pode conduzir a uma exacerbação da AR.
Face à inexistência de dados, não se faz recomendação para outro tipo de cirurgias.
Seis estudos avaliaram as repercussões da manutenção da terapêutica com MTX antes/durante a
gravidez em doentes com AR (predominantemente) através de inquéritos e registos em bases de dados.100-105
Registaram-se 101 gravidezes expostas ao MTX,
durante (n=92) ou antes da concepção (n=9). Foram induzidos 18 abortos, mas sem referência ao
motivo da interrupção. No total observaram-se 20
(24%) abortos espontâneos, 5 (6%) malformações
congénitas e 62 (75%) nados vivos, com 1 (1%)
doente perdida do follow-up.
Em mulheres saudáveis observam-se cerca de
12 a 16% de abortos espontâneos e 3 a 5% de malformações congénitas.106-107
Por oposição, não se encontraram estudos que
avaliassem o efeito da terapêutica com MTX nos
homens na ocorrência de abortos e/ou defeitos
congénitos, na fertilidade feminina e masculina,
nem efeitos no recém-nascido durante a amamentação.
No entanto, a opinião dos peritos foi a de suspender o MTX, quer nos homens, quer nas mulheres, pelo menos 3 meses antes de uma gravidez
planeada e não usar o MTX durante a gravidez e o
aleitamento.
Nível de evidência da recomendação – 5.
Grau da recomendação – D.
Grau de concordância – 73%.
Estavam publicados quatro estudos que avaliaram
a manutenção versus a suspensão da terapêutica
com MTX igual ou superior a uma semana antes
de cirurgia ortopédica electiva em doentes com
AR.
Num dos RCT, não se observaram diferenças
significativas no número de complicações pós-operatórias entre os doentes que suspenderam
ou mantiveram a terapêutica com MTX (dose média de 10mg/semana).96
Num segundo RCT, os doentes que continuaram o MTX (dose média de 10mg/semana) apresentaram, de forma significativa, menos agudizações da AR do que os doentes que suspenderam o
MTX.97
Em contraste, num estudo de coorte prospectivo, as infecções pós-operatórias ocorreram em
30% dos doentes que mantiveram terapêutica com
MTX versus nenhuma nos doentes que o suspenderam, sem registo de flares pós-operatórios da AR
em ambos dos grupos.98
No entanto, uma análise multivariada noutro
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Questão 11: Como manejar a terapêutica com
MTX (dose, frequência, diminuição, suspensão)
em doentes com AR em remissão clínica?
Recomendação 11: Em doentes em remissão há pelo
menos 1-2 anos, poder-se-á tentar a redução gradual para a dose mínima eficaz, mantendo vigilância clínica e radiológica.
Não existem dados que suportem a suspensão do
MTX em doentes em remissão clínica.
fecção oportunista deve-se suspender o MTX.
Em caso de infecção da comunidade sem critérios de gravidade não há evidência que a suspensão do MTX seja vantajosa.
Foram seleccionados 11 artigos109-119 com doentes
sob terapêutica com MTX no decurso de infecções
agudas ou crónicas. Não foram encontrados RCT
que avaliassem o manejo adequado do MTX durante infecções intercorrentes. Os artigos analisados
fornecem, no entanto, alguma informação sobre infecções do tracto respiratório alto e baixo, infecções
cutâneas, infecções a Pneumocystis carinii, Herpes
zoster, hepatites virais e infecções pós-operatórias.
Os dados observacionais obtidos através de
séries de casos e de pequenos estudos caso-controlo, sugerem que manter a terapêutica com MTX
durante infecções comuns do tracto respitratório
alto (influenza, «constipação», «gripe»), sinusite,
bronquite e infecções cuâneas não agrava o curso
da doença.109,110 A antibioterapia nas infecções comuns foi utilizada mais frequentemente em doentes reumatóides tratados com MTX, mas não foi
claro se esse facto se devia a maior gravidade da infecção ou a uma atitude mais cautelosa do médico.
Na pneumonia, o MTX não foi, na maioria dos
casos, interrompido e o tratamento não aumentou
o número de hospitalizações por pneumonia
adquirida na comunidade.110,111
No caso particular de infecções a Herpes zoster, o tratamento com MTX não foi interrompido na maioria
das formas com envolvimento cutâneo limitado.109-113
As infecções mencionadas quando ocorreram
em indivíduos jovens com AR tratados com MTX,
sem outras comorbilidades, apresentaram uma
evolução auto-limitada e benigna, semelhante à
verificada na população geral.
Embora baseado num número pequeno de casos, a terapêutica com MTX durante 6 meses a 1
ano, em doentes com infecção a vírus da hepatite
C não diagnosticada e tratados para AR seropositiva, não resultou no aumento de cirrose hepática
durante o período de observação.114-116
Num estudo retrospectivo caso-controlo, o número de óbitos resultantes de pneumonia a Pneumocystis carrinii foi superior em doentes tratados
com MTX quando comparados com doentes reumatóides não tratados com MTX.117
Resultados de dois estudos caso-controlo não
mostraram diferenças significativas no outcome de
infecções pós-operatórias (incluindo a indicação
para antibioterapia, aumento dos dias de interna-
Foram avaliados 10 estudos, quatro RCT e seis estudos observacionais. Após análise detalhada e aplicação dos critérios pré-definidos de inclusão e exclusão, apenas um estudo foi incluído na avaliação.108 Este estudo aleatorizado e com uma duração
de 24 semanas incluiu 51 doentes com AR (idade inferior a 65 anos e curta duração da doença. Todos
tinham sido tratados precocemente no início da
doença e estavam em remissão com baixas doses de
MTX (em monoterapia ou em associação com prednisona e/ou cloroquina). Foram aleatorizados para
manter a dose semanal de MTX, ou para manter a
mesma dose, mas em semanas alternadas. Não se
observaram diferenças significativas entre o regime
semanal e quinzenal na média da contagem articular, índice articular de Ritchie, questionário de incapacidade funcional health assessment questionnaire (HAQ), duração da rigidez matinal, escala visual analógica da dor, avaliação global da actividade da doença pelo doente e pelo médico, velocidade
de sedimentação e proteína C reactiva, incidência
de flares e efeitos adversos (como infecções). Nos
doentes sob MTX em regime quinzenal, registou-se
uma descida significativa das enzimas hepáticas entre o início e o fim do estudo; no entanto, o nível de
enzimas manteve-se dentro dos limites da normalidade, no início e fim do estudo, em ambos os grupos. A lesão estrutural não foi avaliada.
Apesar de os autores afirmarem que diminuir a
frequência da administração do MTX semanal para
quinzenal em doentes com AR em remissão é adequado, durante pelo menos 6 meses, o número de
doentes avaliados foi pequeno, a gravidade da doença ligeira, a duração do follow-up limitada e os dados de lesão estrutural a longo prazo inexistentes.
Nível de evidência da recomendação – 5.
Grau da recomendação – D.
Grau de concordância – 80%.
Questão 12: Como gerir a terapêutica com MTX
durante as infecções, em doentes com AR?
Recomendação 12: Em caso de infecção grave ou in-
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mento ou readmissão e remoção de prótese) em
doentes que mantiveram terapêutica com MTX
quando comparados com doentes que interromperam.118,119
Nível de evidência da recomendação – 4.
Grau da recomendação – C.
Grau de concordância – 86%.
doentes com AR que desenvolveu TB foi pequeno
demais para retirar conclusões válidas.
A Sociedade Portuguesa de Pneumologia (SPP)
recomenda que na população geral o diagnóstico
de TB se baseie na história clínica, radiografia de
tórax e teste de tuberculina com 2 unidades
RT23.121 As recomendações conjuntas da SPP e da
Sociedade Portuguesa de Reumatologia sugerem
os mesmos procedimentos para o diagnóstico de
TB em doentes com doenças reumáticas inflamatórias propostos para terapêutica com antagonistas do TNF-alfa.122 A duração e o regime terapêutico do doente individual deverá ser orientado por
um especialista em TB.
Nível de evidência da recomendação – 5.
Grau da recomendação – D.
Grau de concordância – 82%.
Questão 13: Como fazer o rastreio e o tratamento da tuberculose (TB) em doentes medicados
com MTX?
Recomendação 13: O rastreio da tuberculose em
doentes medicados com MTX deve ser baseado na
história clínica, radiografia (Rx) de tórax e prova tuberculínica.
O tratamento da TB deve ser efectuado de acordo com as recomendações para a população geral.
A pesquisa não permitiu encontrar nenhum RCT
que avaliasse os melhores métodos para diagnosticar e tratar TB em doentes sob MTX. Poderá ocorrer um aumento de risco de TB em doentes com AR
tratados com MTX, mas os dados são escassos e o
número de casos é insuficiente para atribuir uma
causa definitiva ao aumento do risco. A exposição
a corticosteróides e a outros potenciais imunossupressores, idade, sexo, duração e gravidade da
doença reumática são factores confundidores difíceis de isolar num pequeno número de casos.
Um estudo retrospectivo caso-controlo120 avaliou a incidência de TB em doentes com doenças
reumáticas que incluíram, entre outras, AR, LES,
espondilartropatias e síndroma de Sjogren entre
1991 e 2000. Foram incluídos 3.634 doentes, 1.016
(27,9%) com AR. Quinze doentes (0,41%) desenvolveram TB, 14 estavam ou tinham sido tratados com
DMARDs (incluindo MTX) e 11 com corticosteróides orais. Não havia dados sobre os medicamentos que efectuavam na altura do diagnóstico da TB,
nem da dose de DMARDs. Oito dos doentes que
desenvolveram TB tinham AR, mas o estudo não
especificava se esses doentes estavam ou tinham
estado medicados com MTX. A incidência global
de TB foi 153/100.000 doentes-ano e a incidência
de TB de acordo com o tratamento (ordem crescente de incidência): sais de ouro (72/100.000),
MTX (143/100.000), sulfassalazina (355/100.000),
azatioprina (2.703/100.000), anti-TNF-alfa (4.878/
/100.000) e ciclofosfamida (7.692/100.000). Os autores concluiram que o MTX não se associou a aumento da incidência de TB, sendo um dos
DMARDs mais seguro.No entanto, o número de
Discussão
Os autores apresentam 13 recomendações nacionais para utilização do MTX no tratamento das
doenças reumáticas. As recomendações são práticas, baseadas na evidência, suportada por uma revisão sistematizada e detalhada da literatura e elaboradas por um largo painel de reumatologistas
portugueses.
Este projecto enquadrou-se numa iniciativa
multinacional que envolveu 751 reumatologistas
de 17 países e que permitiu também a elaboração
de 10 recomendações internacionais.8 Inicialmente foram seleccionados os tópicos mais relevantes
que reflectiam as questões mais frequentemente
colocadas quando se utiliza o MTX na prática clínica. A discussão internacional permitiu salientar
diferenças entre países e entre reumatologistas e
sobretudo necessidades de respostas a questões
também específicas de cada país. Assim, além das
10 questões que serviram de base para as recomendações internacionais, o grupo português considerou ser necessário colocar mais 3 questões relevantes, das quais resultaram as treze recomendações
portuguesas. Estas recomendações foram redigidas após apresentação da revisão sistematizada da
literatura, elaboração de propostas por grupos de
trabalho e finalmente votação plenária pelo método Delphi dos 50 reumatologistas participantes.
Outra característica que queremos destacar nesta iniciativa é a importância da revisão sistematizada da literatura efectuada por internos de Reumatologia (bibliographic fellows) de acordo com
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uma metodologia rigorosa e padronizada supervisionada por peritos internacionais em epidemiologia. O objectivo era obter toda a evidência disponível acerca de cada um dos tópicos e que resultou
num elevado número de artigos revistos com detalhe. De acordo com critérios de inclusão e exclusão
pré-definidos, apenas alguns estudos foram incluídos para a análise de resultados. Embora nalgumas
áreas, como a monitorização de segurança, o momento da toma do ácido fólico, dados sobre cirurgias não ortopédicas, efeito do MTX na fertilidade
e lactação, como manejar o MTX após remissão clínica e dados sobre TB em doentes sob MTX, a evidência seja escassa, a maioria das recomendações
foi suportada por evidência obtida em RCTs e estudos de coorte robustos e de boa qualidade.
No entanto, alguns estudos foram efectuados já
há alguns anos, incluiram doentes com AR de longa duração e com outros DMARDs prévios, usaram
doses baixas de MTX (<15mg/semana), sem ácido
fólico, o que difere da prática actual, obriga a interpretações cautelosas e impede a extrapolação
directa dos resultados. De qualquer modo, as recomendações estão baseadas na evidência actualmente disponível e podem ser ajustadas de acordo com novos estudos e experiências futuras.
Finalmente, a opinião e a experiência de um largo número de reumatologistas, que intervieram
directamente e votaram a versão final das recomendações foi fundamental e determinou as diferenças que encontramos entre as recomendações
elaboradas pelos diferentes países.
Em resumo, foram elaboradas recomendações
nacionais para utilização do metotrexato na prática clínica na terapêutica das doenças reumáticas
e que integraram a revisão sistematizada da literatura com a opinião de peritos, com o objectivo de
promover a medicina baseada na evidência e melhorar a prática reumatológica e os cuidados prestados aos doentes reumáticos.
Correspondência para
Helena Canhão
Serviço de Reumatologia
Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte
Avenida Egas Moniz
1649-028 Lisboa
E-mail: [email protected]
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Agradecimentos
O projecto 3E português teve o suporte científico
e foi desenvolvido sob os auspícios da Sociedade
Portuguesa de Reumatologia.
Agradecemos a colaboração dedicada da bibliotecária Dra. Helena Donato. Agradecemos também
todo o apoio prestado pelos epidemiologistas
Dr. Paulo Nicola e Prof. Dr. Nuno Lunet.
A iniciativa 3E a nível internacional e local foi suportada por um unrestricted educational grant dos
Laboratórios Abbott.
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XXXV Congreso Nacional de la SER
Múrcia, Espanha
20-22 de Maio de 2009
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